170495. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új 1,1-diszubszt oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin származékok előállítására
170495 8 artéria femoralison mértük, az agyi véráramlásra az artéria carotis interna áramlásának mérésével kaptunk adatokat, a keringési érellenállásokat a vérnyomás, és véráramlás megfelelő értékeiből számítottuk. Az . anyagokat aszkorbinsavban feloldottuk (pH: 4), majd intravénásán adtuk be 1 mg/kg-os dózisban. A változásokat százalékosan értékeltűk és a 6 állaton kapott értékek átlagát az alábbi I. táblázatban adjuk meg. Összehasonlításul közöljük a hasonló kémiai csoportba tartozó vegyületek közül eddig leghatásosabbnak talált apovinkaminsav-etilészter (163 434 számú magyar szabadalmi leírás) vizsgálati eredményeit is. A táblázat adatai: 1. végtag véráramlás, 2. végtag keringési ellenállás, 3. agyi véráramlás, 4. agyi keringési ellenállás, 5. vérnyomás, 6. szív frekven-10 cia. I. táblázat 1 mg/kg-os intravénás dózisra kapott %-os : változások középértékei: Anyag 1. 2. 3. 4. 5. 6. Apovinkaminsav-etilészter + 58 -35 +16 -20 -28 +14 A + 183 -59,5 +36 -37,5 -17,5 +46,5 B +237,5 -74,5 +2 -13 -39 +13,5 C +234 -74 +113 -63,5 -36,5 +58,5 A anyag: olyan (I) általános képletfi vegyület, mely képletben R2 jelentése etil-csoport és R t jelentése hidrogénatom, B anyag: olyan (I) általános képletű vegyület, mely képletben R2 jelentése etil-csoport és Rj jelentése acetücsoport, C anyag: olyan (I) általános képletű vegyület, mely képletben R2 jelentése etil-csoport és Rí jelentése propionilcsoport. A táblázat adataiból látható, hogy a referencia anyaghoz képest az új vegyületek végtag keringést fokozó hatása mintegy négyszeres és az agyi keringés növekedése is több, mint háromszoros. Az anyagok hatásos dózisa néhány tized mg-tól 1— 2 mg-ig terjedhet intravénás és orális adagolási mód mellett testsúly kg-onként. A dozirozást azonban mindenkor a beteg szükségletei és az orvos tapasztalatai alapján az adott eset követelményeinek megfelelően választjuk meg. Megjegyezzük, hogy a fentiekben megadott dózisok semmiképpen sem jelenthetik találmányunk vagy alkalmazásának korlátozását. Az (I) általános képletű vegyületeket -mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport és R2 jelentése alkil-csoport — és gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóikat, mint hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumiarábikumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanya-40 45 55 60 65 got a szokásos gyógyászati készítmények formájában például szilárd (tabletta, drazsé, kapszula stb.) vagy folyékony (például oldat, szuszpenzió, emulzió stb.) alakban készíthetjük ki. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat (például tartósítószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat, stb.) is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás további részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük anélkül azon-50 ban, hogy oltalmi igényünket a példákban foglaltakra korlátoznánk. 1. példa l-Hidroximetil-l-etil-1,2,3,4,6,742,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 10,0g (28,5 mmol) l-etü-2,3,4,6,7,12-hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-perklorát sót 100 ml diklórmetánban oldunk, majd állandó keverés közben argon atmoszférában hozzácsurgatunk 75 ml desztillált vizet és 20 ml 2N nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, az elkülönülő szerves fázist elválasztjuk és vízmentes káliumkar-4
