170495. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás új 1,1-diszubszt oktahidro-indolo (2,3-a) kinolizin származékok előállítására
3 170495 4 R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport — vagy savaddíciós sóit, kívánt esetben rezolválás után, valamely az alku-részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsawal vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoesawal, illetve ezek reakcióképes származékaival reagáltatjuk, és kívánt esetben a fenti módon kapott racém (I) általános képletű vegyületet - mely képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — vagy savaddíciós sóit rezolváljuk, és/vagy a kapott szabad (I) általános képletű vegyületet — mely képletben Rt és R 2 jelentése a fenti - gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóivá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyület képletében R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. A (II) általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy sóik alakjában is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületeket szabad alakban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóik alakjában alkalmazzuk. A savaddíciós sók előnyös képviselői például a hidrogénhalogenidek, mint amilyen a hidroklorid, hidrobromid stb., perhalogenidek, mint amilyen a perklorát, perbromát stb. A savaddíciós só formában alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyagokat - mely képletben R2 jelentése alkil-csoport — a formaldehiddel vagy annak egy polimerizált származékával, előnyösen paraformaldehiddel, való reakció előtt, célszerűen valamilyen bázissal, felszabadítjuk sóikból és az így keletkezett szabad bázis alakban levő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk ezután a formaldehiddel. Bázisként előnyösen valamely szervetlen bázis híg vizes oldatát használhatjuk. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői például az alkálifémhidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb. Az alkalmazott bázis mennyisége a szükséges, ekvivalens mennyiségnél körülbelül 20-40%-kal nagyobb lehet. A (II) általános képletű bázis — mely képletben R2 jelentése a fenti — sójából való felszabadítását célszerűen valamilyen iners szerves, vízzel nem elegyedő oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, mint amilyen a kloroform, széntetraklorid, diklórmetán, 1,2-diklóretán, triklóretilén stb. A bázis felszabadítását a magasabb kitermelés elérése érdekében célszerűen valamilyen iners atmoszférában, előnyösen nitrogén vagy argon atmoszférában folytatjuk le. Előnyös, ha állandó keverést biztosítunk, tekintettel a kétfázisú reakcióelegyre. A bázis rövid idő alatt, 5—20 perces keverés után felszabadul. Az alkalmazott hőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. Ezután a reakcióelegyet elválasztjuk és a szerves fázist szárítjuk, majd betöményítjük, miáltal az oldószernek körülbelül 70-90%-át eltávolítjuk. Szárítószerként célszerűen káliumkarbonátot alkalma-5 zunk, de használhatunk más, a szerves kémiában hasonló körülmények (például hasonló típusú reagensek és oldószerek stb.) között használatos egyéb szárítószert is. A fenti módon betöményített oldathoz adjuk a 10 formaldehidet paraformaldehid formájában. A paraformaldehidet célszerűen 1,5—3 mól fölöslegben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyületre számítva. A reakciót magasabb hőmérsékleten, 100-250 C°-on, előnyösen 160-170 C°-on végez-15 zük 3—5, előnyösen 4 óra alatt. így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállí-20 tására, mely képletben Rí jelentése az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoport vagy adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoil-csoport és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vala-25 mely (I) általános képletű vegyületet, mely képletben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fenti, valamilyen az alkil-részben 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó alkánkarbonsawal vagy adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos 30 alkoxi-csoporttal szubsztituált benzoesawal, illetve ezek reakcióképes származékaival acilezünk. Az előzőekben említett alifás vagy aromás karbonsavak reakcióképes származékaiként elsősorban ezek halogenidjei és anhidridjei jöhetnek számí-35 tásba. Különösen előnyös acüezőszerek az alkü-részben 1—4 szénatomot tartalmazó primer alifás telített karbonsavanhidridek, mint például az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid stb. az adott esetben — orto helyzettől különbözően— 1—4 szén-40 atomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoesavak savkloridjai, mint például a trimetoxi-benzoesavklorid stb. Az acilezési lépést a szerves kémiában ismert acilezési folyamatokkal analóg módon hajtjuk 45 végre. Az acüezőszerek alkalmazott mennyisége a kiindulási anyagoktól, illetve azok reakcióképességétől függ, és az ekvimolekuláristól 5-10 mól ekvivalensig terjedhet az (I) általános képletű vegyületre 50 számítva. A nagy feleslegben alkalmazott acilezőszer, amennyiben az folyékony halmazállapotú, egyúttal oldószerként is szolgálhat a reakcióban. A folyamat meggyorsítása, illetve teljessé tétek céljából alkalmazhatunk katalizátorokat, például jó-55 dot, továbbá különösen abban az esetben, amikor az acilezőszer valamilyen sav, alkalmazhatunk az acilezési reakciók esetén általánosan használt vízmegkötőszereket, mint amilyen például a diciklohexilkarbodiimid, továbbá savmegkötőszereket, pél-60 dául valamilyen tercier szerves bázist, mint amilyen a piridin, trietilamin stb., különösen abban az esetben, ha az acilezőszer valamilyen savklorid, vagy savanhidrid. Ha a tercier szerves bázist nagyobb mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, mint 65 amennyi a sav megkötéséhez szükséges, a bázis 2
