170490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciano-kinoxalin 1,4-dioxidok előállítására
kb. 5 és a kb. 50 mg/kg testsúly közötti dózisok hatása kielégítő. Az új vegyületeket önmagukban vagy a standard állatorvosi gyakorlatnak megfelelően, különböző hígítószerekkel és vivőanyagokkal, valamint egyéb, az e célokra szokásosan alkalmazott 5 segédanyagokkal és adott esetben más, ismert hatóanyagokkal keverve vagy kombinálva is adhatjuk. A parenterális alkalmazás céljaira szánt esetekben az új vegyületeket cseppfolyós vivőanyagokkal, így például vízzel, izotóniás sóoldattal, izotóniás dextróz 10 oldattal, Ringer-oldattal vagy nem-vizes hígítószerekkel, például növényi olajokkal, mint például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kukoricaolajjal vagy dimetil-szulfoxiddal keverjük. A kívánt gyógyászati tulajdonságok elérése érdekében az oldatokhoz rendesen 15 kiegyenlítőszereket (pufferokat), helyi érzéstelenítőket és/vagy szervetlen sókat is adunk. Perorális alkalmazás céljaira a találmány szerinti kinoxalin-l,4-dioxidokat különböző vizes, nem-vizes vagy szilárd hígítószerekkel és egyéb, a gyógyászati 20 készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott anyagokkal keverve kapszulákat, tablettákat, szögletes tablettákat, pilulákat, száraz keverékeket, szuszpenziókat, oldatokat és diszperziókat állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállított új 25 vegyületek különösen értékes állati növekedést elősegítő szerek. Egy vagy több kinoxalin-l,4-dioxid vegyületet huzamosabb időn át kis mennyiségekben, kb. 1 ppm és kb. 100 ppm közötti és rendszerint a kb. 5 ppm és a kb. 50 ppm közötti koncentrációkban 30 keverve az egészséges állatok, mégpedig kérődzők és nem-kérődzők takarmányába és különösen akkor, ha az adagolást az állatok aktív növekedési időszakának nagy részében folytatjuk, az állatok növekedése meggyorsul és a takarmány hasznosítása megjavul (az 35 1 kg súlygyarapodás előidézéséhez szükséges takarmány kg súlya). Az ilyen módon kezelhető állatok közé tartoznak például a szárnyasok (csirke, kacsa, pulyka), a szarvasmarha, juh, kutya, macska, sertés, patkány, egér, ló, kecske, öszvér, nyúl, nerc stb. Az új 40 vegyületek által eredményezett javulás a gyarapodás sebességében és a takarmány hasznosítási tényezőjében meghaladja az ilyen állatok legnagyobb mérvű egészséges növekedéséhez szükséges valamennyi tápanyagot, vitamint, ásványi anyagokat és ismert 45 módon minden más szükséges tényezőt tartalmazó teljes táprenddel rendszerint elérhető eredményt. Az állatok ily módon rövidebb idő alatt és kevesebb takarmánnyal érik el piaci súlyukat illetve nagyságukat. A kinoxalin-l,4-dioxidokat egyaránt kever- 50 hetjük be az állatok takarmányába vagy enegyértékű mennyiségben ivóvízadagjukba. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás jobb megértését és szemléltetését célozzák, anélkül azonban, hogy azok az oltalmi kör bármifajta korlátozását 55 jelentenék. 1. példa 6/7-ciano-3-metil-kinoxalin-2-karboxamid- 60 -1,4-dioxid előállítása 500 mg (0,0031 mól) 5-ciano-benzo-furazan-l-oxid és 310 mg (0,0031 mól) aceto-acetamid [Chick és Wilsmore szerint, 1. a J. Chem. Soc, London, 1978 65 10 (1910)] 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 5 C°-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz 4 csepp 40%-os vizes metil-amin oldatot adunk, mégpedig úgy, hogy az első négy óra alatt óránként adunk a rendszerhez egy csepp katalizátort. A reakciókeveréket ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleven keverjük. Kristályos csapadék keletkezik, amelyet szűrünk és tetíahidrofuránnal mosunk. 410 mg mennyiségű (54%-os hozam) 6/7-ciano-3-metil-kinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidot kapunk, amely 232—236 C° hőmérsékleten bomlás közben olvad. Elemzés a CiiH8 N 4 0 3 összegképlet alapján, %-ban: számított: C=54,l%, H = 3,3%, N = 22,9%, talált: C = 53,8%, H = 3,4%, N = 22,4%. 2. példa 6/7-ciano-N,N-3-trimetil-kinoxalin-2--karboxamid-1,4-dioxid előállítás 1,61 g (0,01 mól) 5-ciano-benzo-furazán-l-oxidot és 1,29 g (0,01 mól) N,N-dimetil-aceto-acetamidot reagáltatva az 1. példában ismertetett módszer szerint, 1,07 g mennyiségben (40%-os hozam) kapjuk a 186-190 C°-on olvadó 6/7-ciano-N,N-3-trimetil-kinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxidot. Elemzés a Ct 3 H! 2 N 4 0 3 összegképlet alapján: számított: C =57,4%, H =4,5%, N = 20,6%, tálát: C =56,8%, H =4,5%, N =20,5%. 3. példa Az 1. példában ismertetett módszert követjük, azonban azzal az eltéréssel, hogy az aceto-acetamidot rendre akvimólos mennyiségű N-metil-aceto-acetamiddal, N-etil-acetoacetamiddal, N-(n-butil)-acetoacetamiddal, N,N-dietil-aceto-acetamiddel illetve N-metil-N-(n-propil)-aceto-acetamiddal helyettesítjük. Ily módon a következő vegyületeket állítjuk elő: 6(7)-ciano-N-3-dimetil-kinoxalin-2-karboxamid-- 1,4-dioxid 6(7)-ciano-N-etil-3-metil-kinoxalín-2--karboxamid-1,4-dioxid 6(7)-ciano-N-(n-butil)-3-metil-kinoxalin-2--karboxamid-1,4-dioxid 6(7)-ciano-N,N-dietil-3-metil-kinoxalin-2--karboxamid-1,4-dioxid 6(7)-ciano-N-3-dimetil-N-(n-pripil)-kinoxalin-2-karboxamid-1,4-dioxid. 4. példa 6(7)-ciano-N-3-dimetil-kinoxalin-2-karboxamid-l,4^dioxid előállítása 0,84 g (0,01 mól) diketén 50 ml acetonitrilben készített és kevert oldatát 5 C°-ra hűtjük, majd 5
