170490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciano-kinoxalin 1,4-dioxidok előállítására
3 170490 4 6/7 -ciano-N-[2 -(N,N-dimetil-amido)-etil]-3-metil-kinoxalin-2-karboxamido-1,4-dioxid. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely II általános képletű vegyületet a) valamely III általános képletű vegyülettel, ahol az R, és R2 jelentése a fenti vagy annak valamely enaminjával, b) diketénnel és valamely „C" általános képletű vegyülettel, amelyben az R, és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk. Kivánt esetben a kapott I általános képletű kinoxalin-1,4-dioxidokat gyógyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk. Amint arra már a fentiekben rámutattunk, a találmány kidolgozásánál fő célkitűzésünk eljárás kidolgozása volt az I általános képletű új és hasznos kinoxalin-1,4-dioxidok előállítására. Ezeket a kinoxalin-l,4-dioxi dókat az alábbiakban részletesebben ismertetett eljárással egyszerűen és könnyen állíthatjuk elő. Az eljárás egyik változata szerint úgy járunk el, hogy a II általános képletű (illetve „A" képletű) 5-ciano-benzofurazán-l-oxidot bázisos katalizátor jelenlétében a III általános képletű acetoacetamiddal reagáltatjuk, ahol az R{ és R 2 jelentése megegyezik a fent már meghatározottal. A reakciót rendesen oly módon hajtjuk végre, hogy a reakciópartnereket alkalmas oldószer rendszerben kb. 0° és kb. 100 C° közötti, előnyösen kb. 20 C° és kb. 60 C° közötti hőmérsékleten érintkeztetjük. Alkalmas oldószereknek azon oldószereket tekintjük, amelyek a reakciópartnerek legalább egyikét oldják és hátrányosan sem a kiindulási vegyületekkel sem pedig a termékkel nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és a xilol, az éterek, így például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, az etilénglikol, propilénglikol és a dietilén-glikol dialkil-éterei, a rövidszénláncú alkanolok, így például a metil-alkohol etilalkohol és izopropil-alkohol, a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, metilén-klorid és az 1,2-diklór-etán, a tercier amidok, mint például az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és az N-metil-pirrolidon, az acetonitril, valamint ezen oldószerek elegyei. A reakció időtartama számos tényezőtől függ, így a reakciópartnerek reakcióképességétől és koncentrációjától, valamint a reakcióhőmérséklettől. Amint az a szakember számára nyilvánvaló, a reakció magasabb hőmérsékleteken nagyobb sebességgel megy végbe és viszonylag rövidebb reakcióidőket alkalmazunk, míg alacsonyabb hőmérsékleten a reakció kisebb sebességekkel játszódik le és hosszabb reakcióidőkre van szükség ahhoz, hogy a terméket jó hozammal kaphassuk meg. Mindezen tényezőkre tekintettel, ha 25 C° körüli hőmérsékleten dolgozunk, több órás, például a kb. 2 órától a kb. 24 óráig terjedő reakcióidőket kell jellemző módon alkalmaznunk. Az eljárásban a bázisos katalizátorok bő választékát alkalmazhatjuk. A jól használható ilyen katalizátorok jellemző példái közé tartoznak az ammónia, a primer aminők, mint a metil-amin, etil-amin, butil-amin, a ciklohexil-amin, anilin és a benzil-amin, a szekunder aminők, így a dietil-amin, dimetil-amin, morfolin, piperidin, N-metil-anilin és a pirrol, a tercier aminők, mint például a trietil-amin, az N-metil-morfolin, az N,N-dimetil-anilin, a piridin és a kinolin, az alkoxidok, mint például a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a kálium-etoxid, a hidroxidok, így a nátrium-, kálium- és a kalcium-hidroxid, valamint a 5 hidridek, mint például a nátrium- és a kálium-hidrid. A bázisos katalizátor mennyisége nem meghatározó tényező és ezért e katalizátorokat a benzo-furazán-1-oxid mennyiségére vonatkoztatva a kb. 0,01 mólegyenértéksúlynyi mennyiségtől a többszörös 10 mólegyenértéksúlyig terjedő mennyiségben használhatjuk. Az előnyös katalizátor mennyiség rendesen a kb. 0,1-től az 1,0 mólegyenértékig terjedhet. Olyan esetekben, amikor a bázisos katalizátor a reakció hőmérsékletén cseppfolyós halmazállapotú, azt kívánt 15 esetben elegendő feleslegben is alkalmazhatjuk ahhoz, hogy további oldószer hozzáadása ne váljék szükségessé. A II és III általános képletű vegyületeket rendesen közelítőleg ekvimólos mennyiségekben reagáltatjuk, 20 habár mindegyik reakcióösszetevő feleslegben történő alkalmazása sikeresen segíti elő az I általános képletű vegyületek keletkezését. Kívánt esetben és azon esetekben, amikor a III általános képletű vegyület a reakció hőmérsékleten cseppfolyós halmaz-25 állapotú, az a reakció oldószeréül is szolgálhat. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket a reakcióközegből önmagukban ismert, szokványos módszerekkel különítjük el. Olyan esetekben például, amikor a termék a reakció során csapadék 30 alakjában válik ki, az egyszerű szűréssel választható el. Olyan esetekben, amikor a termék magától nem csapódik ki, a csapadék alakjában történő kiválást mesterségesen is előidézhetjük a reakció végén, például oly módon, hogy a reakciókeveréket a 35 terméket nem oldó oldószerrel, például hexánnal vagy vízzel hígítjuk. A termék elkülönítésére alkalmazható további módszer például abban állhat, hogy az oldószert vagy oldószereket elpárologtatással eltávolítjuk és az így kapott nyers terméket víz és valamely 40 vízzel nem elegyedő szerves oldószer között megosztjuk. A két fázis elválasztása után a terméket tartalmazó fázist bepárolva kapjuk meg a kívánt terméket. A III általános képletű aceto-amidokat egyszerűen 45 és kényelmesen oly módon állíthatjuk elő, hogy diketént a megfelelő, NHRiRj általános képletű aminnal, önmagában jól ismert módszer szerint reagáltatunk (1. például R.N. Lacey „Advances in Organic Chemistry, Methods and Results", Intersci-50 ence Publishers, Inc., New York, 1960. II. kötet, 248-249. lapok). Az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás némely esetekben alkalmazott egyik változatánál kétlépéses eljárást használunk, amikor is 55 1. az első lépésben a diketént a megfelelő aminnal a fent említett oldószerek valamelyikében vagy ezek elegyében reagáltatjuk, és 2. a második lépésben az így kapott aceto-amid-60 -származék oldatát közvetlenül kezeljük az 5-ciano-benzo-furazan-1-oxiddal. Ebben az eljárásváltozatban ugyanazokat a reakcióidőket és reakcióhőmérsékleteket alkalmazhatjuk a 65 második lépésnél, mint amilyeneket korábban emlí-2
