170472. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero- 3-fluor- DL-alaninbenzolszulfonát rezolválására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. VII. 31. (ME-1881) Amerikai Egyesült Államok-belielsőbbsége: 1974. VII. 31.(493 352) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. II. 28. 170472 Nemzetközi osztályozás: C07C 101/10, C07B 19/00 Feltaláló: Reinhold Donald Floyd vegyész, North Plainfield, New Yersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Yersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonát rezolválására 1 A találmány tárgya eljárás 2-deutero-3-fluor-alanin-benzolszulfonát optikailag aktív izomerjeinek előállítására. Ez az új vegyület a 2-deutero-3-fluor-alaninhoz hasonlóan erős antibakteriális hatással rendelkezik, és igen sokféle Gram-pozitív és Gram- 5 -negatív kórokozó baktérium növekedését gátolja. Az optikailag aktív 2-deutero-3-fluor-alanin, mint ismeretes, igen kis koncentrációban fejti ki bakteriosztatikus hatását. így például a Streptococcus pyogenes növekedését 6 Mg/ml, a Diplococcus pneu- 10 moniae növekedését 13 jug/ml koncentrációban gátolja in vitro kísérletek tanúsága szerint. [Nature, 243. 346-347 (1973)] A racém 2-deutero-3-fluor-DL-alanint a 770 888 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. E vegyület 15 sóinak rezolválásával azonban eddig még nem foglalkoztak. Általános rezolválási módszerek ismeretesek a Chemistry of the Amino Acids című könyv 3. kötetének 1831. oldalán [Wiley and Sons, New York (1961)] közöltekből. Ezek szerint a rezolvá- 20 last sertésveséből nyert acilázzal végzik. A módszer hátránya, hogy biológiai reagens használatán alapul, és keresztülvitele nehézkes, munkaigényes. Azt talátuk, hogy a 2-deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválását egyszerű úton végrehajthatjuk e vegyü- 25 let egy sójának, nevezetesen benzolszulfonátjának felhasználásával. A közvetlen rezolváláshoz kiindulási anyagként a 2-deutero-3-fluor-DL-alanin benzolszulfonsavval képezett racém sóját használjuk fel. 30 A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonátot rövidszénláncú alkanolban, előnyösen etanolban vagy propanolban oldjuk, a kapott oldatot a DL-izomerelegyben túltelítetté tesszük, a túltelített oldatot az egyik optikailag aktív izomer kristályaival beoltjuk, az oltókristályoknak megfelelő optikailag aktív izomert kikristályosítjuk és elkülönítjük, végül a kapott anyalúgból elkülönítjük a másik optikailag aktív izomert. A túltelítést általában úgy biztosítjuk, hogy az oldótérben a hőmérsékletet körülbelül 30 C°-ra növeljük, és az oldótér és a kristályosítótér hőmérséklete között legalább 1 C°-os, előnyösen 5 C°-os különbséget tartunk fenn. A fentiek értelmében tehát például úgy járunk el, hogy az oldótérben telített, propanolos 2-deutero-3-fluor-DL-alanin-benzolszulfonát-oldatot készítünk, ezt az oldatot túltelítetté tesszük, majd a túltelített oldatot 2-deutero-3-fluor-L-alanin-benzolszulfonát kristályokkal oltjuk be, és a kivált kristályos anyagot elválasztjuk az anyalúgtól. Általában előnyösen járunk el akkor, ha először a nem-kívánt L-izomert kristályosítjuk ki, mert az első kristályosítási lépésben nagyobb a szennyeződésveszély. Áz így kapott anyalúgot, adott esetben a túltelítés fokának növelése után, 2-deutero-3-fluor-D-alanin-benzolszulfonát kristályokkal oltjuk be, a kris-170472