170471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-butanol- származékok előállítására
13 I70471- 14 terezése esetén az alkoholt előnyösen feleslegben alkalmazzuk. Az Y helyén -CH2 OH csoportot tartalmazó diolok észterezését előnyösen a megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel végezzük, piridinben, szobahőmérsékleten dolgozva. Előállíthatók az észterek oly módon is, hogy valamely olefinre, például izobutilénre addicionáltatjuk az Y helyén —COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat, vagy pedig valamely diazo-alkánnal, például diazo-metánnal reagáltatjuk a karbonsavat. Előállíthatók továbbá észterek oly módon is, hogy valamely, Y helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsav valamely fémsóját, előnyösen alkálifém-, ólomvagy ezüstsóját valamely A—X általános képletű halogeniddel vagy a megfelelő A-OSOC1 általános képletű klór-szulfittal reagáltatjuk, utóbbi esetben a kapott adduktot termikusan elbontjuk. Az észterezési reakció adott esetben több lépésben is lefolytatható. Az Y helyén -CH2OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű diolok keténekkel is észterezhetők. Az Y helyén -CH20-CHO csoportot tartalmazó (I) általános képletű formiátokat célszerűeji a diolokból állíthatjuk elő, hangyasav feleslegével való melegítés útján. A kívánt, Y helyén -COOA csoportot tartalmazó (1) általános képletű észterek előállíthatók átészterezés útján is valamely más észterből, célszerűen a megfelelő alkohol feleslegével való reagál -tatás útján, vagy az Y helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakból, a kívánt alkohol tetszőleges más észterével (előnyösen az alkanoil-részben legfeljebb 4 szénatomos alkanoátokkal) való reagál tatással, különösen bázisos vagy savas katalizátorok, mint nátrium-etilát vagy kénsav jelenlétében, 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti (előnyösen a forráspontnak megfelelő) hőmérsékleten. A kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekben ismert módszerekkel történő halogénezéssel klór- vagy brómatomot is bevihetünk és így R1 helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A klórozás például elemi klórral vagy brómmal való közvetlen reagáltatással történhet, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például éterben, tetraklór-metánban vagy ecetsavban, dolgozhatunk katalizátor, például vasforgács, jód vagy alumínium-klorid jelenlétében is, a reakciót előnyösen -30 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az Y helyén -COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavakat valamely alkalmas bázissal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fém- illetőleg ammóniumsókká alakíthatjuk át. Különösen nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók állíthatók elő, tekintetbe jöhetnek továbbá helyettesített ammóniumsók, mint dimetil-, dietil- és diizopropilammónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanolammónium-, ciklohexilammónium-, diciklohexilammónium- és dibenzil-etiléndiammóniumsók is. Az Y helyén -COOH csoportot tartalmazó savakat fel is szabadíthatjuk fém- és ammóniumsóikból, savakkal való kezelés után. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetria-5 -centrumot tartalmaznak, e vegyületeket általában racém alakban kapjuk. A racemátok ismert fizikai vagy kémiai módszerekkel az optikai antipódokra választhatók szét, így például az Y helyén —COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbon-10 savakat optikailag aktív bázisok segítségével, az Y helyén —CH2OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű diolokat optikailag aktív savak segítségével rezolválhatjuk a diasztereoizomer észtereken keresztül, képezhetünk savanyú észtereket, például ftalá-15 tokát is, amelyeket azután optikailag aktív bázisok segítségével rezolválunk. Az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik a szokásos 20 gyógyszer-hordozóanyagokkal elkészített szilárd, folyékony és/vagy félszilárd gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók az ember- és állatgyógyászatban. Hordozóanyagként parenterals, enterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves 25 va gy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagokkal nem lépnek kémiai reakcióban, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vazelin vagy 30 koleszterin. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy 35 implantátumok, helyi alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy púderek jönnek tekintetbe. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok és segédanyagokat, mint simító szereket, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, 40 az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, színező, ízesítő és/vagy illatósítóanyagokat is tartalmazhatnak. Kívánt esetben adhatunk az ilyen készítményekhez egy vagy több további hatóanyagot is. 45 Az (I) általános képletű hatóanyagokat és sóikat a gyógyászatban általában az ismert gyulladásgál tószerekhez, például az indometacinhoz — l-(p-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-indolil-3-ecetsav — hasonló módon alkalmazhatjuk, előnyösen adagolási egy-50 ségenként 10-1000 mg, előnyösen 30-300 mg adagokban. A napi adagolás előnyösen 0,2-20 mg/kg testsúly lehet. Ezeket a hatóanyagokat előnyösen orális úton alkalmazzuk. Az új hatóanyagok előállítási módját közelebb-55 ről az alábbi példák szemléltetik. A példákban említett „szokásos módon történő feldolgozás" alatt a következő műveletek értendők: a kapott reakcióelegyhez vagy nyers termékhez a szükséghez képest vizet és/vagy, valamely szerves oldószert, 60 mint benzolt, kloroformot vagy diklór-metánt adunk, a terméket tartalmazó oldatot elkülönítjük, szerves fázis esetében azt vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrünk, a szűrletet bepároljuk és a maradékként kapott terméket kroma-65 tografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 7
