170452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált benzoxazolszármazékok előállítására
7 170452 8 h) 2-[2-(4-Fluor-benzil)-5-benzoxazolil]-propionsav előállítása: 4 g 3-amino-4-hidroxi-fenil-propionsav-etilészter, 3 g 4-fluor-fenil-ecetsav, 0,1 g p-toluolszulfonsav és 50 ml xilol elegyét 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és a reakció közben képződő vizet Dean-Stark-készülékkel elkülönítjük. A kapott oldatot azután szárazra pároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, azután aktív szénnel és vízmentes nátrium-szulfáttal keverjük, leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Maradékként 3,7 g olajszerű terméket kapunk, amelynek törésmutatója: no2,5 = = 1,5469. Ezt az olajszerű terméket 30 ml etanolban oldjuk, majd keverés közben, 15 perc alatt 30 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet azután további 2,5 óra hosszat keverjük, miközben lassan hozzáadunk 250 ml vizet. A kapott oldatot éterrel kétszer extraháljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel háromszor extraháljuk. Az utóbbi éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Olajszerű terméket kapunk, ezt preparatív vékonyréteg kromatográfiával tisztítjuk. Az így kapott 2-[2-(4-fluor-benzil)-5-benzoxazolilj-propionsav 91-93 C°-on olvadó fehér szilárd termék, amelyet infravörös, ibolyántúli és magmágneses rezonancia spektroszkópiával, valamint mikroanalízissel azonosítottunk. Ez utóbbi az alábbi eredményeket adta: A Ci7 H,4FN0 3 képlet alapján: számított: C . = 68,23%, H =4,68%. N = 4,68%, talált: C =68,40%. H =3,86%, N = 4,64%. i) 2-[2-(2,6-diklór-benzil)-5-benzoxazolil]-propíonsav előállítása: 15,1 g 2,6-diklór-fenil-ecetsavat részletekben, melegítés közben hozzáadunk 30 ml tionil-kloridhoz. A kapott oldatot vízfürdőn 1/2 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat állni hagyjuk. A tionil-klorid feleslegét azután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk, így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2,6-diklór-fenil-ecetsav-kloridot, amely 15 mmHg nyomáson 149-150 C°-on forr. 14,8 g fenti módon kapott olajszerű savkloridot kis részletekben hozzá adagolunk 13 g 3-amino-4--hidroxi-fenil-propionsav-etilészter 30 ml piridinnel készített oldatához. A kapott oldatot vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. A piridin feleslegét ezután desztilláció útján eltávolítjuk és a maradékot addig melegítjük tovább míg a desztillátumnak közvetlenül a reakcióelegy felett mért hőmérséklete el nem éri a 210 C°-t. A reakcióelegyet ezután 5 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűlni hagyjuk és éterben oldjuk. A kapott éteres oldatot 2n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, azután szárazra pároljuk. A maradékot kismennyiségű éterrel eldörzsöljük és így 1,6 g fehér színű szilárd terméket kapunk. Ezt szűréssel elkülö-5 nitjük és infravörös spektroszkópiával vizsgáljuk, a kapott adatok azt mutatják, hogy ciklizálatlan kiindulási anyagról van szó. A fenti művelet során kapott éteres oldatot bepároljuk, olajszerű maradék alakjában kapjuk a tovább feldolgozandó közbenső 10 terméket. 11 g fenti módon kapott olajszerű terméket 40 ml etanolban oldunk és részletekben, 15 perc alatt hozzáadunk 40 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra 15 hosszat keverjük, majd 400 ml vízzel hígítjuk. A vízzel hígított elegyet kétszer extraháljuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és ezt a savas vizes elegyet éterrel háromszor extraháljuk. Az utóbbi éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mos-20 suk. vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon fehér szilárd termék alakjában kapjuk a 2-[2-(2,6--diklór-benzil)-5-benzoxazolil]-propionsavat, amely 25 122-124 C°-on olvad. Ezt a terméket infravörös-ibolyántúlj és magmágneses rezonancia spektroszkópiával azonosítottuk és mikroelemzéssel is vizsgáltuk, ez utóbbi során az alábbi eredményeket kaptuk: 30 A Ci7 H 13 Cl 2 N0 3 képlet alapján: számított: C =58,29%, H =3.71%. N = 4.00%. 35 talált: C =58,58%,. H =3.78'/?. N = 3,90%. j) A.2-[2-(2-klór-benzil)-5-benzoxazolil]-propionsav előállítása ugyan úgy történik, mint a 2h. példában 40 leírt termékké. A fehér por alakjában kapott vegyület 92-94 C°-on olvad. 3. példa 45 a) 2-[2-(4-Klór-anilino)-5-benzoxazolil|-propionitril. 4,86 g 2-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-propionitril. 50 5,3 g kálium-etilxantát, 30 ml etanol és 5,0 ml víz elegyét 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután leszűrjük, a szűrletet 15 ml vízzel hígítjuk, ecetsavval megsavanyítjuk és további vízzel hígítjuk. Barna színű 55 csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. így 2-(2-tioxo-2.3--dihidrobenzoxazol-5-il)-propionitrilt kapunk, amely 173-176 C°-on olvad. 8,0 g fenti módon előállított tioxo-vegyületet 60 200 ml frissen szárított és desztillált kloroformban szuszpendalunk és ebbe a szuszpenzióba száraz klórgázt vezetünk. 20 óra alatt a szilárd anyag legnagyobb része oldatba megy, az elegyet leszűrjük, a szűrletet 100 ml vízzel, majd 50 ml n nát-65 rium-hidroxid-oldattal, azután pedig 3 x 100 ml víz-4
