170452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált benzoxazolszármazékok előállítására
170452 3 4 előnyösen valamely alkalmas oldószer, például széntetraklorid jelenlétében folytatjuk le. A kapott halogénszármazékot azután a (d) reakciólépésben valamely alkálifém-ciamiddal, erre alkalmas oldószerben való reagáltatás útján alakítjuk át a megfelelő nitrillé. Ezt a nitrilt azután kívánt esetben az (e) reakciólépésben különböző módokon reagáltathatjuk tovább R3 helyén szabad vagy funkcionálisan módosított karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté való átalakítás céljából. így például reagáltathatjuk a nitrilt savas közegben valamely erre alkalmas alkohollal, amikoris R3 helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyület keletkezik. Hidrolizálhatjuk is a nitrilt, például kénsavas közegben, és így az R3 helyén karboxamidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ha a nitrilt vagy az imént említett karboxamidot valamely erős bázissal vagy például tömény sósavval hidrolizáljuk, akkor az R3 helyén szabad karboxilcsoportot (illetőleg a hidrolizáló bázisnak megfelelő sót) tartalmazó vegyület keletkezik, amelyet kívánt esetben ismert módon alakíthatunk át valamely funkcionálisan módosított karbonsav-származékká, például karbonsavészterré. A találmány szerinti eljárás (V) általános képletű kiindulási vegyületeinek a (II) általáaos képletű végtermékekké való hidrolizálását szintén önmagukban ismert módszerekkel folytatjuk le. A Z helyén nitrilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket például az előző bekezdésben említett nitrilekhez hasonló módon hidrolizálhatjuk a megfelelő szabad karbonsavakká, míg az észterek célszerűen alkalikus közegben hidrolizálhatók a megfelelő savakká. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek — amint már fentebb említettük — értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, csekély toxikusság mellett igen előnyös fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és/vagy gyulladásgátló hatásuk van. Az új vegyületek említett farmakológiai hatásainak kimutatására végzett állatkísérletek során a hatóanyagokat általában 0.1 mg/kg és 250 mg/kg közötti adagolásban alkalmaztuk. Emberek gyógykezelésére e hatóanyagokat rendszerint 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közötti adagolásban alkalmazhatjuk, de egyes esetekben, a kezelendő személy állapotától függően, az orvos rendelése szerint az említett határok feletti vagy alatti adagolások is tekintetbe jöhetnek. Az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket a gyógyászatban enterális vagy parenterális úton alkalmazhatjuk, a gyógyászati alkalmazás céljaira a szokásos alakú gyógyszerkészítmények jönnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot legalább egyfajta, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik, az előállítás általában a hatóanyagnak a vivőanyaggal való összekeverése vagy hígítása és az így kapott elegy gyógyászati beadásra alkalmas alakba való hozatala útján történik. A vivőanyag lehet szilárd, 'félszilárd vagy folyékony, a vivőanyagon kívül a készítmény segédanyagokat, például bevonószerekét is tartalmazhat. Vivőanyagként például tejcukor, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, 5 akácia-gyanta, kalcium-foszfát, folyékony paraffin, kakaóvaj, theobroma-olaj, alginátok, tragantgyanta, zselatin, metil-cellulóz, polioxietilén-szorbitán-monolaurát, metil-, vagy propil-hidroxi-benzoát, etil-cellulóz-acetát-ftalát, kisviszkozítású acetil-cellulóz-ace-10 tát, szilárd paraffin, ásványi vagy növényi viaszok, növényi gyanták, szilikonok, például folyékony polidimetil-sziloxán-gyanta, lágyított vagy lágyítatlan polivinil-klorid, lágyított polietilén-tereftalát, módosított kollagén, térhálósított hidrofil poliéter-gél, 15 térhálósított polivinilalkohol, térhálósított részlegesen hidrolizált polivinil-acetát és hasonlók alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti ható-20 anyagot általában 1-1000 mg, előnyösen 25-500 mg mennyiségben tartalmazhatják adagolási egységenként. Adagolási egységenként például tabletták, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, mikrokapszulák vagy végbélkúpok készíthetők, előállíthatunk azon-25 ban olyan, célszerűen a hatóanyagot lassú diffúzió útján felszabadító készítményeket is, amelyek a hatóanyagot valamely hajlékony, perforált polimer anyagba ágyazva tartalmazzák. Adagolási egységen általában olyan fizikailag különálló egységet értünk, 30 amely a hatóanyagot valamely gyógyszerészeti vivőanyagba bekeverve és/vagy bezárva tartalmazza, a hatóanyag mennyisége egy ilyen egységben oly módon szabandó meg, hogy az egyszeri gyógyászati beadásra szükséges hatóanyagmennyiség egy vagy 35 néhány ilyen adagolási egység beadása útján legyen biztosítható. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű hatóanyagon és az említett 40 vivőanyagokon és/vagy segédanyagokon kívül tartalmazhatnak még egy vagy többféle további hatóanyagot is, ilyen kisérő hatóanyagként például az acetil-szalicilsav és ennek sói, a koffein, kodein-foszfát, továbbá 4-butil-l,3-difenil-pirazolidin-3,5-45 -dión, p-hidroxi-acetanilid, 2-dimetil-amino-3-rnetil-2-propioniloxi-l,2-difenil-bután és l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-indolil-3-ecetsav (az Egészségügyi Világszervezet által jóváhagyott szabad elnevezéssel fenilbutazon. paracetamol, dextro-50 propoxifenés indometacin néven ismert hatóanyagok) jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket természetesen a szándékolt beadási módnak megfelelő alakban készíthetjük el. így például orális 55 beadás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, vagy szuszpenziók készíthetők és használhatók, parenterális beadás céljaira végbélkúpok, helyi alkalmazás céljaira pedig krémek, 'oldatok és kenőcsök jöhetnek tekintetbe. Az említett külön-60 féle készítményeket előállíthatjuk ismert módszerekkel olyan alakokban is, amelyek a hatóanyagot késleltetve vagy fokozatosan szabadítják fel és juttatják a szervezetbe. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 65 módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 2
