170427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzil-pirimidin-származékok előállítására

21 170427 22 hozzá. Az oldatot két órán át 0C°-on keverjük, majd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet egy órán át 0 C°-on keverjük, a kiváló 2,4-diamino-5-(4-azido-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Op.: 5 152 C° (bomlás). Kitermelés: 4,5 g (75%). 16. példa 10 7 g 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin-dihidroklorid, 60 ml In sósav és 40 ml víz oldatát keverés és jéghűtés közben 1,52 g nátriumnitritnek 10 ml vízzel képezett oldatával ele- 15 gyítjük. Az oldatot 30 percen át 0 C°-on keverjük, majd 14,6 g dietilamint adunk hozzá. Az elegyet két órán át jéghűtés közben keverjük, a kiváló 2,4-diamino-5-[4-(3,3-dietil-l-triazeno)-3,5-dimetoxi-benzil]-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és méta- 20 nolból átkristályosítjuk. Op.: 196-197 C° (bomlás). 17. példa 25 8,7 g 4-[(2,4-diamino-5-pirimidinil)-metil]-2,6-dimetoxi-karbanilsav-etilészter és 1,44 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) 75 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett elegyét egy órán át szoba- 30 hőmérsékleten keverjük, majd 4,26 g metiljodiddal elegyítjük. A dimetilforrnamidot 3 órás szobahőmérsékleten történő keverés után vákuumban 60 C°-on eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etilacetát és 150 ml víz elegyében oldjuk. A fázisok 35 szétválása után a vizes réteget 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék alkoholos átkristályosítása utái kapott 2,4-diamino- 40 -5-(4-metil-etoxikarbonilamino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin 187-188 C°on olvad, kitermelés: 7,4 g (82%). 18. példa 12 g 4-[(2,4-diamino-5-pirimidinil)-metil]-2,6-dimetoxi-karbanilsavetilészter és 2 g nátriumhidrid 50 (50%-os olajos diszperzió) 100 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 6,5 g etiljodiddal elegyítjük. A dimetilforrnamidot szobahőmérsékleten történő 30 perces keverés után vákuumban 60C°-on 55 eltávolítjuk. A maradékot 250 ml vízben felvesszük és a kiváló terméket 2 x 600 ml etilacetáttal extrahájuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 g kovasav- 60 gélen (Merck) kromatografájuk és 3:1 arányú etilacetát-alkohol eleggyel eluáljuk. A kapott 2,4--diamino-5-(4-N-etil-etoxikarbonilamino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin 165-167 C°-on olvad (etilacetátból). 65 19. példa 4,14 mg nátriumnak 100 ml vízmentes alkohollal képezett oldatát 3,24 g guanidin-karbonáttal és 2 g a-(anilino-metilén)-4-dimetilamino-3,5-dimetoxi-hidro-fahéjsavnitrillel elegyítjük és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 50 ml víz hozzáadása után az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A kiváló 2,4-diamino-5-(4-dimetilamino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidint szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristáyosítjuk. Op.: 218-219 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen alíthatjuk elő: 40 g 4-amino-3,5-dimetoxi-benzoesavmetilészter és 130 g vízmentes káliumkarbonát 1,7 liter vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához keverés közben 30 perc alatt 48 g dimetilszulfátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 18 órán át keverés közben szobahőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 600 ml vízzel elegyítjük, a kiváló terméket 2 x 600 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 kg kovasavgélen (Merck) kromatografáljuk és 9:1 arányú metilénklorid—etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott 4-dimetilamino-3,5-dimetoxi-benzoesavmetilészter 71-72 C° -on olvad (ciklohexánból). 21,6 g dimetilszulfon, 7,7 g nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió) és 80 ml vízmentes dimetilszulfoxid szuszpenzióját a nedvesség kizárása mellett 3 órán át nitrogén-atmoszférában 50C°-on keverjük. A 30C°-ra lehűtött reakcióé légyhez 15,6 g 4-dime ti 1 amino- 3,5- di met ox i -benzoesavmetilésztert adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és az oldatot jégecettel semlegesítjük. A kiváló 4'-(dimetil amino)-3',5'-dimetoxi-2-(metilszulfonil)-acetofenont szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetát-ciklohexán elegyből átkristályosítjuk. Op.: 111—112 C°. 24 g 4'-(dimetilamino)-3',5'-dimetoxi-(2-metilszulfonil)-acetofenon és 12,1 g nátriumbórhidrid 260 ml alkohollal képezett oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, miközben az anyag oldatba megy. 260 ml víz hozzáadása után az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A kiváló 4-(dimetilamino)-3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkoholt szűrjük, vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 147-148 C°. 3,3 g nátriummetilát, 8,9 g j3-anilino-propionitril, 17,5 g 4-(dimetilamino)-3,5-dimetoxi-a-[(metilszulfonil)-metil]-benzilalkohol és 40 ml vízmentes dimetilszulfoxid elegyét nitrogén-atmoszférában 2 órán át 50C°-on keverjük. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük és a képződő emulziót 2 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat 2 x 200 ml vízzel mossuk, magnéziumszul-11