170423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására

17 170423 18 19. példa 0,95 g (0,0034 mól) 5<o-klór-fenil)-lH-tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-(3H)-ont 25 ml dietilénglikoldimetiléterben 80 C°-on oldunk. Az oldathoz 1,6 g foszfordekaszulfid és 1 g nátriumkarbonát finoman eldörzsölt keverékét adjuk miközben a reakcióelegy erősen felhabzik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 percen át 80C°-on keverjük, 10ml-re bepároljuk és 120 ml vízzel elegyítjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. 1,05 g 5-(o-klór-fenil)-lH-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-(3H)-tiont kapunk. A kapott terméket 50 ml jégecetben és 20 ml metanolban oldjuk és 2g acethidrazid-dimetilammóniumkloriddal 1 órán át 50 C°-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott olajat 150 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és összesen 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert nátriumszulfát felett történő szárítás után eltávolítjuk. A kapott olajat 70 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldat és í 00 ml metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázis bepárlása után nyert 4-(o-klór-fenil)-9-dimetilaminometil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepint 100 ml etilacetáttal felforraljuk, a szennyezéseket forrón leszűrjük és a szűrletet 20ml-re bepároljuk. A kiváló terméket etilacetátból átkristályosítjuk. 0,42 g 210-211 C°-on olvadó terméket kapunk. 0,2 g fenti terméket 30 ml vízmentes kloroformban oldunk, 0,2 ml vízmentes piridinnel elegyítünk és —5 C°-ra hűtünk. Az oldatba lassan száraz klórgázt vezetünk. 3 óra elteltével kiindulási anyag már nem mutatható ki. Az oldószer ledesztillálása után nyert elegyet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, futtatószer etanol). A kapott 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9-dimetilathinometil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[3,2-a][l,4]diazepin 203-205 C°-on olvad. 20. példa Alábbi összetételű kúpokat állítunk elő: 10 15 ő 20 25 30 kúpformákba öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kivesszük és egyenként viaszpapírba vagy fémfóliákba csomagoljuk. 21. példa Alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő: Kapszulánként 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin 10 mg Tejcukor 165 mg Kukoricakeményítő 30 mg Talkum 5 mg összsúly. 210 mg A 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőbe rendezésben majd őrlőberendezésben elegyítjük. A keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük. A keveréket gépiúton keményzselatinkapszulákba töltjük. 22. példa 35 Alábbi összetételű injekciós oldatot állítunk elő: 40 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin ml-enként 5,0 mg 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin Kakaóvaj (op.: 36-37 C°) Karnaubaviasz 1,300 g A kakaó vaj at és a karnaubaviaszt üveg- vagy acéltartályban összeömlesztjük, alaposan elegyítjük és 45 C°-ra lehűtjük. Hozzáadjuk a finomra porított 2-klór4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tienot3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint és teljes diszpergálódásig keverjük. A keveréket megfelelő nagyságú 45 Propilénglikol Benzilalkohol 0,4 ml f^Atll/All 4 (benzaldehidtől mentes) 0,015 ml ponKcni 50 Etanol (9 5%-os) 0,10 ml Nátriumbenzoát 48,8 mg 0,010 g Benzoesay 1,2 mg 1,245 g 56 Injekciós célokra alkalmas 0,045 g víz q.s. ad 1,0 ml 60 65 10,000 ml injekciós oldat előállítása céljából 50 g 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint 150 ml benzilalkoholban oldunk és 4 000 ml propilénglikolt és 1 000 ml etanolt adunk hozzá. A kapott keverékben 12 g benzoesavat oldunk és 488 g nátriumbenzoátnak 300 ml injekciós célokra alkalmas vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot injekciós 9