170423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására

170423 1.1 12 dimetiléterben 55 C° -on oldunk és 15 g finoman eldörzsölt foszforpentaszulfidnak 10 g nátriumhidrogénkarbonáttal képezett elegy ével 40 percen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel digeráljuk, szűrjük és szárítjuk. A kapott 7-klór-5-(o-fluor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-tieno[2,3-ej [l,4]diazepin-2-tiont 200 ml metanolban 15 g ecetsavhidraziddal 30 percen át főzzük. Lehűléskor a 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(o-fluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin kiválik. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. További termék válik ki. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékból metanolos digerálással további terméket nyerünk ki. A kapott 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(o-fluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e] [1,4]diazepin 207-209 C°-on olvad. 5. példa 2,2 g 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(2-piridil)-3H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepint 120 ml vízmentes xilolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot lehűtjük és a kiváló szennyezéseket szűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 1,6 g kristályos 2-klór-9-meíil-4-(2-piridií)-6H-tieno[3,2-fj-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint kapunk, mely etiíacetátos átkristályosítás után 174-176 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 14,6 g cíánmetil-2-piridil-ketont és 7,6 g bisz-merkapto-acetaldehidet 60 ml vízmentes dioxánban diszpergálunk és keverés közben 5 ml trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át tartjuk, majd kb. 500 ml vízbe öntjük «és metilénkioriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist 1 n nátriumhidroxid-oldattal kétszer kirázzuk, nátriumszulfát felett aktív szén jelenlétében szárítjuk és bepároljuk. A kapott (2-amino-3-tienil)-(2'-piridil)-keton benzolos átkristályosítás után 122-124 C°-on olvadó sárga kristályokat képez. 65 g (2-amino-3-tienil)-(2'-piridil)-ketont 500 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatban 80 g káliumkarbonátot szuszpendálunk. Ezután 80 g klóracetilkloridot adunk hozzá. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 g káliumkarbonát és 2 liter víz oldatába öntjük. A képződő csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és metilénkloridban felvesszük, nátriumszulfát felett szárítjuk aktív szén jelenlétében, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kevés metanollal digeráljuk és szűrjük. A kapott (2-klóracetilamino-3-tienil)-(2'-piridil)-keton metanolos kristályosítás után 130—132 C°-on olvadó sárga tűket képez. 76 g (2-klóracetilamino-3-tienil)-(2'-piridil)-ketont 1 liter acetonban oldunk és 45 g nátriumjodid hozzáadása után 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetonos oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot kb. 300 ml metilénklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázis fölé kb. 1,5 liter tömény ammóniát rétegezünk és 48 órán át a fázisok elegyedése nélkül keverjük. A reakció befejeződése után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist szárazrapároljuk és a maradékot metilén-5 kloridban felvesszük. Az oldatot 0,1 n sósavval kimerítően extraháljuk, a vizes extraktokat káliumkarbonáttal semlegesítjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Etanolos kristályosítás után sárga 259-262 C°-on olvadó kristályok alakjában 10 (2-aminoacetilamino-3-tienil)-(2'-piridil)-ketont kapunk. 32,4 g (2-aminoacetilamino-3-tienil)-(2'-piridil)-keton és 350 ml ecetsav oldatát 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az 15 oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kevés metilénkioriddal digeráljuk és a szilárd anyagot leszűrjük. Etanolos kristályosítás után színtelen, 263-266 C°-on (bomlás) olvadó 1,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-ont kapunk. 20 9,8 g 1,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-tieno[2,3-e] [1,4]diazepin-2-ont 350 ml ecetsavban oldunk és szobahőmérsékleten keverés közben 80 g szulfurükloridnak 20 ml ecetsavval képezett oldatával cseppenként elegyítjük. Az adagolás befejezése után a 25 reakcióelegyet további 15 órán át keverjük. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrjük, vízben oldjuk és az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, miközben zöldessárga szilárd anyag válik ki. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 30 Etanolos kristályosítás után zöldessárga kristályok alakjában 7-klór-1,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-tieno[2,3-e] [ l,4]diazepin-2-ont kapunk. Op.: 250-252 C° (bomlás). 3,5 g 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-tieno-35 [2,3-e][l,4]diazepin-2-ont 200 ml dietilénglikoldimetiléterben 65 C° -on oldunk és 5 g finomra porított foszforpentaszulfiddal 30 percen át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és vízzel háromszor kiráz-40 zuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7-klór-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-tieno[2,3-e][!l,4]diazepin-2-tiont 200 ml metanolban oldjuk és 6g ecetsavhidraziddal 30 percén át főzzük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot metilén-45 kloridban felvesszük és vízzel háromszor kirázzuk. A metilénkloridot ledesztilláljuk és a kristályos maradékot metanollal digeráljuk. Metanolos kristályosítás után 193-195 C°-on olvadó 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(2-piridil)-3H-tieno[2,3-e] [ 1,4]di-50 azepint kapunk. 6. példa 55 0,35 g 2-(2-acetil-hidrazino)-7-klór-5-(2,6-difluor-fenil)-3H-tieno[2,3-e] [l,4]diazepint fémlemezen a lehető legvékonyabb rétegben kiterítünk és homokfürdőn 1 percen át 270 C°-on melegítünk. Az ömledéket metilénkloridban felvesszük és 0,1 n sósav-60 val a kiindulási anyag eltávolítása céljából háromszor kirázzuk. A metilénkloridot ledesztilláljuk és a terméket aktív szén jelenlétében etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 2-klór-4-(2,6-difluor-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin 65 185-187 C°-on olvad. Kitermelés: 0,17 g. 6