170423. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotriazolodiazepin származékok előállítására

170423 8 hidrazin-hidrát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben pl. metanolos közegben történhet. A (IV) általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek (2 221 623 sz. NSzK-beli nyilvánosságra hozatali irat) vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. E vegyületek előállítása pl. oly módon történhet, hogy 2-amino-3-benzoil-tiofént valamely a-halogénkarbonsavhalogeniddel (pl. klóracetilkloriddal) reagáltatunk, a kapott vegyületet ammóniával kezeljük, majd gyűrűzárást alkalmazunk. Amennyiben R2 helyén fenil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása a cél - a kívánt szubsztituenstől függően - a megfelelően helyettesített amino-aroil-tiofén-származékból indulhatunk ki és/vagy az eljárás egy következő lépése során a szubsztituenseket önmagukban ismert módszerekkel bevihetjük és/vagy más szubsztituensekké alakíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá (VII) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk (mely képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott). A reakció során valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely R3 -COOH általános képletű karbonsavval (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékával reagáltatunk. A fenti karbonsavak reakcióképes származékaiként előnyösen észtereket, anhidrideket, halogenideket, amidokat, iminoétereket, amidineket, ortoésztereket, különösen előnyösen ortoésztereket alkalmazhatunk. Az ortoészterek példáiként az ortoecetsavtrimetilésztert, ortoecetsavtrietilésztert, ortohangyasavtrietilésztert, ortopropionsavtrietilésztert, o'rtovajsavtrietilésztert stb. említjük meg. A (VII) általános képletű vegyület és az R3—COOH általános képletű karbonsav vagy reakcióképes származéka reakcióját előnyösen iners szerves oldószerben és savas katalizátor (pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav, vagy p-toluolszulfonsav) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként alkanolokat (pl. metanolt, etanolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt, dietilétert stb.) dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. mintegy 30 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben) dolgozhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R! és R2 a fenti jelentésű) valamely (VI) általános képletű savhidraziddal reagáltatunk. A reakciót iners szerves oldószerben (pl. alkanolok mint pl. etanol, propanol, butanol stb.), dimetilformamid, éterek (pl. diglim vagy metoxietanol stb.) és erős bázis (pl. aminők, mint pl. tercier aminők pl. trietilamin, metilpiperidin stb.) jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. A (VIII) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet Lewis-sav (pl. titántetraklorid) jelenlétében valamely alkilaminnal reagál-5 tatunk. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon salétromossavval reagáltatunk, majd a kapott N-nitrozó-10 -vegyületet hidrazinnal reagáltatjuk. A (VII) általános képletű vegyületeket továbbá az (V) általános képletű vegyületek és hidrazin reakciójával is előállíthatjuk. A (II), (V), (VII) és (VIII) általános képletű 15 vegyületek is újak. A c) és d) eljárás-változatoknál felhasznált, a 9-helyzetben megfelelően helyettesített tienotriazolodiazepin-származékok - az a) — b) változatokkal állíthatók elő. 20 A c) változatnál alkalmazott reaktánsok részben, ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes gyógy-25 szerek és pl. antikonvulzív, szedatív, izomrelaxáns, trankvilláns és anxiolitikus szerként alkalmazhatók, így pl. a 2-klór-4-(o-klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]diazepin HDS0

értéke a forgórudas teszt szerint egéren 0,5 mg/kg p.o., 30 EDso értéke az üveghenger-teszt szerint egéren 1,0 mg/kg p.o. és APR2,o értéke az antipentetrazol-teszt szerint egéren 0,03 - 0,1 mg/kg p.o. A fenti teszteket ismert standard-módszerekkel végezzük el. Irodalom: Orloff: Proc. Soc. Exptl. Biol. 35 Med. 70, 254-257 (1949). Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagot tartalmazó készít-40 menyek alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula, oldat, szuszpenzió, emulzió stb. alakban készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, vizet, növényi ola-45 jókat, polialkilénglikolokat.stb. alkalmazhatunk. A készítmények a hatóanyagon és a szokásos iners hordozóanyagokon kívül konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket vagy 50 gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket szükség esetén stabilizálhatjuk vagy a gyógyszeriparban szokásos műveleteknek vethetjük alá. A gyógyászati készítmények előnyösen kb. 55 1-50 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. A napi dózis emlősállatokon orális adagolás esetén előnyösen kb. 0,1-30 mg/kg, parenterális adagolás mellett emlősállatokon előnyösen kb. 0,1 - 10 mg/kg. A fenti dózisok természetesen 60 csupán példálódzó jellegűek, az alkalmazandó dózis az adott eset követelményeitől függően ennél kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra 65 korlátoznánk. 4