170405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil- penam-3- karbonsav- illetve 3-metil-3- cefem- 4-karbonsav- származékok előállítására
23 170405 24 fiával tisztítjuk, melynek során a védett hidroxilcsoport védettsége részlegesen megszűnik, s így a kapott keverék 35% tisztított reakcióterméket és 20% visszaalakult reakcióterméket 7-metoxi-7-(2-hidroxi-2-fenilacetarnido)-cefalosporanátot tartalmaz. A tisztított terméket trifluorecetsav és 98%-os hangyasav elegyével reagáltatjuk, hogy mind a hidroxilt védő csoportokat, mind a benzhidril-észter csoportokat eltávolítsuk, s így 7-metoxi-7-(2-hidroxil-2-fenilacetamido)-cefalosporánsavat kapunk. NMR spektrum (CDC1 3-ban mérve): 122 (s, 3H, acetoxi-metil) 204 (s,3H, 7-metoxil) 10. példa Az előző példákban leírt eljárások szerint a jelzett reagensekkel a következő vegyületeket állítjuk elő. Minden esetben tetrahidrofurán az előnyös oldószer és t-butil-hipoklorit az előnyös klórozószer. A felsorolás sorrendje a következő, a termék, az alkálifém alkoxid, a megfelelő alkohol, és a kiindulási penicillinészter vagy cefalosporinészter. 3-Metiltiometil-7-etoxi-7-(2-amino-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav; lítiumetoxid; abszolút etanol; p-nitrobenzil -3 -metiltiometil -7 -(2 -amino-2 -fenilacetamido)-3-cefem-4-karboxilát. 3-Karbamoiloximeti)-7-izopropoxi-7-(2-fenoxiacetamido)-3-cefem-4-karbonsav; lítium-izopropoxid; izopropilalkohol; 2,2,2-triklóretil-3-karbamoiloximetil-7-(2-fenoxiacetamido)-3-cefem-4-karboxilát. 7-Alliloxi- 3 -metil - 7 -[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav; kálium-alkoxi; allilalkohol, benzhidril-3-metil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karboxilát. 7"Ciklopropoxi-3-etoximetil-7-(2-fenoxiacetamido-3-cefem-4-karboxilát; lítium-ciklopropoxid; ciklopropilalkohol; p-nitrobenzil-3-etoximetil-7-(2-fenoxiacetamido)-3-cefem-4-karboxilát. 7 - Benziloxi - 3 - N -metil-karbamoiloxi-metil-7-(2-fenürhérkapto-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav, lítiumbenziloxid, benzilalkohol; 2,2,2-triklóretil-3-N-metilkarbamoiloxi-metil-7-(2-fenilacetamido)-3-cefem-4-karboxtfát. 11. példa 25 ml nitrogénatmoszférában levő, 0 °C hőmérsékletű tetrahidrofuránhoz keverés közben 2,2 ml 1,65 n metillítiumot és 4 ml száraz etanolt adunk. Az oldatot 5 percig keverjük és ezután —80 °C-ra lehűtjük. A hideg oldathoz 573 mg benzhidril-7-(2-hidroxi-2-fenilacetamido)-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot adunk és a keverést még néhány percig folytatjuk, mielőtt 0,143 ml t-butil-hipokloritot adunk hozzá. A reakciókeveréket további 20 percig keverjük -80 °C-on, mielőtt 4 ml jégecet hozzáadásával kicsapjuk. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk és a maradékot diklórmetánban feloldjuk. A maradék oldatát egymást követően telített nátriumklorid oldattal, híg nátriumtioszulfát oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és végül ismét telített nátriumklorid oldattal mossuk. A mosott oldatot szárítjuk és bepároljuk és így 604 mg nyers termék-keveréket kapunk, amely benzhidril-3-karbamoiloxi-metil-4'-oxo-5'-fenilspiro- [3-cefem-7,2'-oxazolidin]-4-karboxilátot tartalmaz. A nyers keveréket preparatív célokra szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiásán tisztítjuk 50—50 arányú etilacetát benzol oldószer rendszert használva 5 előhívóként. A kromatogramon levő reakcióterméket tartalmazó foltokat lekaparjuk a lapról és a terméket etilacetátos extrakcióval választjuk el a szilikagéltől, s így 357 mg tisztított benzhidril-észtert kapunk. 10 12: példa 1 ml 50 : 50 arányú hideg trifluorecetsav ecetsav és 98%-os hangyasav elegyéhez 100 mg a 11. példa szerint előállított tisztított benzhidril észtert adunk. Egy perc múlva 10 ml diklórmetánt adunk hozzá és 15 vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A tömény oldatot etilacetátban feloldljuk és a savas reakcióterméket vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extra -háljuk. A hidrogénkarbonátos extraktumot pH 2,5-re savanyítjuk és a reakcióterméket etilacetáttal vissza-20 extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, s így 66 mg 3-karbamoiloximetil-4'-oxo-5'-fenilspiro- [3-cefem-7,2'-oxazolidinl-4-karbonsavat kapunk szilárd lényegében tiszta formában. 25 13. példa 50 ml vízben levő 1,5 g nátrium-7-metoxi-7-(2-fenoxiacetamido)-3-acetoximetil-3-cefem-4-karboxilát oldatához 1 ekvivalens nátriumhidroxidot és 1 ekvivalens mennyiségű 2-tio-l ,3,4-tiadiazolt adunk. 30 A keveréket 5 órán keresztül 70 °C-on tartjuk, majd 1 n sósavval megsavanyítjuk. A reakcióterméket a megsavanyított elegyből etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szilárd végterméket etilacetát és DMF elegyéből átkristályo-35 sítjuk, így 7-metoxi-7-(2-fenoxiacetamido)-3- (1,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk gyakorlatilag tiszta alakban. 14. példa 40 A 13. példában leírt eljárásnak megfelelően nátrium-7-et oxi-7-[2-(2-t ienil)-acetamido]-3-acetoxi-metil-3- cefem-4-karboxilátot vízben 2-tiol-l-metillH-tetrazollal reagáltatunk, amikor 7-[2-(2-tienil)acetamido]-3-(l-rnetil-lH-tetrazol-5-iltiometil)-3-ce-45 fem-4-karbonsav keletkezik. 15. példa 7-metoxi-7-mandulasavamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil-3-cefem-4-karbonsav előállítása. A 9. 50 példában leírt módszer szerint előállított 912 mg nátrium 7-metoxi-7-mandulasavamido-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilát 10 ml vízben levő oldatához nátriumhidroxid oldatot adunk, és így az oldat pH-ját 6,5-re állítjuk. Az oldathoz 270 mg 2-merkapto-5-55 metil-l,3,4-tiadiazolt adagolunk és a reakcióelegyet 70 °C-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd híg sósavval megsavanyítjuk. A megsavanyított oldatot 10 térfogat% tetrahidrofurán tartalmú etilacetáttal extraháljuk, majd magné-60 ziumszulfát fölött szárítjuk és szárazra práoljuk, és az így kapott reakciótermék, 7-metoxi-7-mandulasavamido -3 -(5 -metil -1,3,4 -tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat tartalmaz. A száraz maradékot ezután tetrahidrofuránban 65 feloldjuk és 400 mg difenildiazometánt adunk az 12
