170404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoetilL-perhidroazocin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. II. 27 (EE-2313) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. 170404 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 225/02 Feltalálók: Dr. RÁKÓCZI József vegyész, 25 % Dr. BECK Iván vegyész 25% KISS Csaba vegyészmérnök 20% HORVÁTH Imre vegyészmérnök 20% NEMESrMiklós vegyészmérnök 10% Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás 2-aminometil-perhidroazocin előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a (III) képletű 2-aminometil-perhidroazocin előállítására. A 2-aminometilperhidroazocin kiindulási anyag a vérnyomáscsökkentő hatású, (I) képletű 2-guanidinometil-perhidroazocin előállításához. 5 A 2-aminometil-perhidroazocin előállítása a 156 590 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a (IV) képletű 2-nitrometilén-perhidroazocin redukciójával történhet. A 2-nitrometilén-perhidroazocin redukciója az is- io mert eljárásokkal csak rendkívül hátrányosan kivitelezhető. A lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban végzett redukció ugyan a leírás alapján 71%-os termeléssel szolgáltatja 1 mólos laboratóriumi méret esetén a 2-aminometil-perhidroazocint, kísérleteink alapján a sarzsméret növelésével azonban a termelés rohamosan csökken, és 6 mólos méretben már 45%-ra esik le. Emellett a lítium-alumínium-hidrid alkalmazása üzemi méretben komoly biztonságtechnikai problémát jelent. Ha a redukciót a leírás egy további eljárásváltozata szerint katalitikus hidrogénezéssel végzik, a hozam 1 mólos laboratóriumi méretben is rendkívül csekély, így palládium/csontszén-katalizátor alkalmazásakor a termelés mindössze 26,5%-os. Kísérleteink alapján Raney-nikkel-katalizátorral benzolos oldatban 30- 25 35%-os, izopropanolos oldatban pedig csupán 25-30%-os hozam érhető el. Ezért az ismert redukciós eljárás egyik változata sem alkalmas a 2-aminometil-perhidroazocin gazdaságos ipari előállítására. 30 15 20 Azt találtuk, hogy a (IV) képletű 2-nitrometilénperhidroazocin 70% körüli hozammal redukálható acetonos oldatban, 20—50 C°-on, Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel. A katalitikus hidrogénezés befejezése után a reakcióterméket, amely lényegében a (II) képletű 2-(N-izopropilidén-aminometil)-perhidroazocinból áll, - célszerűen desztillációval - elkülönítjük és vizes kénsavval kezeljük. A 2-nitrometilén-perhidroazocin a katalitikus redukció körülményei között meglehetősen instabil, mivel — tapasztalataink szerint — bázisok (pl. a képződő 2-aminometil-perhidroazocin) gyűrűfelnyílással járó mellékreakciókat váltanak ki. így nitronsav-szerkezeten keresztül hidroxánsav-származékká bomlik. A bomlási folyamat sebessége összemérhető a katalitikus redukció sebességével. Ennek ismeretében meglepő, hogy az aceton jelenlétében végrehajtott katalitikus redukció 70% körüli termeléssel megy végbe. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a katalitikus hidrogénezést 20-30 C°-on végezzük. A vizes kénsavas kezeléssel kapott 2-aminometilperhidroazocint vagy elkülönítjük, vagy előnyösen elkülönítés és további tisztítás nélkül használjuk fel az (I) képletű 2-guanidinometil-perhidroazocin szintéziséhez. A (IV) képletű kiindulási 2-nitrometilén-perhidroazocin az irodalomból ismert módon állítható elő 2-metoxi-hexahidro-azocin és nitrometán reakciójával (156 590 lsz. magyar szabadalmi leírás). 170404 1