170395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5H-dibenzo [b,f] azepin-származékok előállítására
170395 5 6 zárt zselatinkapszulák vagy a puha, zselatinból és egy lágyítószerből készült zárt kapszulák. A lezárható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, például töltőanyagokkal, például kukoricakeményítővel, és/vagy csúsztatóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, például nátriummetabiszulfittal(Na2S 2 0 5 ) vagy aszkorbinsawal keverve tartalmazzák. Puha kapszulák esetén a hatóanyagot előnyösen megfelelő folyadékokban, például folyékony polietilénglikolokban oldjuk vagy szuszpendáljuk, mikor is ezekhez stabilizátorokat is adhatunk. Rektális adagolású dózisegységként például a kúpok jöhetnek számításba, melyek egy hatóanyag és egy kúp-alapkeverék kombinációjából állnak. Kúpalapkeverékként például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagyü hosszúláncú alkanolok használhatók. Ugyancsak alkalmasak a zselatinból készült rektális kapszulák, melyek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációjából állnak. Az alapmassza például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének keveréke lehet. Az alábbiakban a tabletták, drazsék, kapszulák és kúpok előállítását részletesebben ismertetjük: a) 500,0 g 10-fluor-5H-díbenzo[b/]azepin-5-kar- { boxamidot 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonya- \ keményítővel elkeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és egy szitán áttörve granuláljuk. Száradás után a granulátumhoz 30 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot, és 20,0 g nagydiszperzitású szilíciumdioxidot adunk és az elegyet 10 000, egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük, mely tabletták adott esetben a fi- 35 nomabb adagolás érdekében törőosztást is tartalmazhatnak. b) 1000 g 10-klór-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karbox- ; amidből, 379,0 g laktózból és 6,0 zselatin vizes olda- ; tából granulátumot készítünk, melyet száradás után 40 10,0 g szilíciumdioxiddal (kolloidális), 40,0 g talkummal, 60,0 burgonyakeményítővel és 5,0 g magnéziumsztearáttal keverünk és 10 000 drazsé-maggá préselünk. Ezeket azután 533,5 g krsitályos szaharózt, 20,0 g sellakot, 75,0 g gumiarabikumot, 250,0 g talkumot, 20,0 g kolloidális szilíciumdioxidot és 1,5 g színezőanyagot tartalmazó tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. Az így kapott drazsék súlya 240 mg és egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 1000 db, egyenként 75 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítására 75,0 g 10-fluor-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamidot 198,0 g laktózzal keverünk, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és megfelelő szitán (például a Ph. Helv. V. szerinti III szitán) áttörve granuláljuk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük, és egyenlő arányban 1000 db 1. méretű kemény zselatin kapszulába töltjük. d) 10,0 g 10-klór-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamidból és 158,5 g adeps solidus-ból kúpmasszát készítünk és ezt 100, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó kúppá formáljuk formábaöntéssel. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket C°-ban adjuk meg. 1. példa 5 2,3 g 10-fluor-5H-dibenzo[b,f]azepin és 30 ml foszgénnel telített toluol elegyét két napon át 25 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután a foszgénfelesleget nitrogéngáz átbuborékoltatásával kiűzzük és a reakcióelegyet forgó bepárlóban bepárolva nyers 10-fluor-10 5H-dibenzo-[b,f]azepin-5-karboni]kloridot kapunk. A keletkezett nyersterméket 100 ml dioxánban oldjuk, 50 ml tömény ammóniaoldatot adunk hozzá, és az oldatot három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 25 C°-ra hűtjük, ugyanolyan mennyi-15: ségű telített nátriumkloridoldatot adunk hozzá, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagélen (0,063—0,2 mm szemcseméret) eluensként etil-20 acetát-metanol (7:1) rendszert használva kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradéknak etilacetát-petroléter-elegyből történő kikristályosítása után 174—177 C° olvadáspontú 10-fluor-5H-dihenzo[b/]azpein-5-karboxamidot kapunk.'Kitermelés: 69%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 149,7 g (0,5 mól) 5-benzil-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b/]azepin-10-on (lásd a 961 444 sz. nagybritanniai szabadalmi leírást), 27 ml hidrogénfluorid, 125 g kéntetrafluorid és 400 ml metilénklorid elegyét acélautoklávban 16 órán át 70° hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a folyékony alkotórészek főtömegét leszívatjuk. A maradékhoz vizet és annyi tömény vizes ammóniaoldatot adunk, hogy a vizes fázis pH-ja 9-10 értékre emelkedjék. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor vízzel mossuk, 200 ml benzolt adunk hozzá és forgó bepárlón bepároljuk. A fekete maradékot metilénkloridban oldjuk és 700 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemcseméret) eluensként metilénkloridot alkalmazva szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 1,5 liter benzolban oldjuk és 30 percen át 500 g magnéziumszilikát-géllel keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrlethez 45: további 500 g magnéziumszilikát-gélt adunk. Ismételt • szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk és a fekete maradékot 800 g szilikagélen (0,063-0,2 mm szemcseméret) kromatografáljuk, eluensként hexánbenzol (2:1) rendszert használva. Az egyesített egy-50 séges frakciókat bepároljuk, így 5-benzil-10-fluor-5H-dibenzo[b,f]azepin marad vissza világossárga olajként. Kitermelés: 11%. b) 6,03 g (0,02 mól) 5-benzil-10-fluor-5H-dibenzo [b/]azepin 100 ml metanollal készített oldatát 25° 55 hőmérsékleten 0,6 g palládiumszén-katalizátor (5% Pd) jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűntéig (kb. 15 órán át) hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat 50-szeres mennyiségű szilikagélen 60 (0,063-0,2 mm szemcseméret) eluensként benzol\ petroléter (1:1) rendszert használva kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, forgó bepárlóban , bepároljuk ás a maradékot éter- és hexán (1:1) elegyéj bői kikristályosítva 69-72° olvadáspontú 10-fluor-65' 5H-dibenzo[b/]azepint kapunk. Kitermelés: 34%. 3
