170394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'N-bisz- (1-hidroxibutil-2) etiléndiamin előállítására
3 170394 4 kiszűrjük a katalizátort és a szűredék bepárlása után nyerjük ki az ethambutolt. Alkalmazhatunk az indanilcsoport lehasítására a hidrogén átvivő katalizátor jelenlétében fejlesztett naszcensz hidrogént is. 5 A reakcióelegyet előnyösen úgy dolgozzuk fel, hogy a kristályosan kivált ethambutolt izoláljuk — célszerűen szűréssel, vagy centrifugálással - majd az anyalúgból izoláljuk a melléktermékként keletkezett indání. Ezt úgy végezhetjük el, hogy az anyalúgot 10 frakcionált desztülációnak vetjük alá. Eljárhatunk úgy is, hogy az indánt valamely nagy aktív felülettel rendelkező anyagon, például aktív szénen adszorbeáltatjuk és vízgőzzel deszorbeáljuk. További eljárásváltozatunk szerint vízzel elegyedő 15 oldószert előnyösen alkoholt alkalmazunk reakcióközegként és a vízzel nem elegyedő indán mellől az alkoholt kimosva izoláljuk az indánt. Eljárásunk előnye, hogy igen tisztán állíthatjuk elő 20 az ethambutolt és jó kitermeléssel, tiszta indánt izolálhatunk melléktermékként. Az intermedier is könnyen izolálható és az — amint már említettük -: önmagában is értékes, biológiailag aktív vegyület. A ; < termék gyógyászatilag hatásos anyag, amely a tuber- 125! kolózis kezelésében játszik fontos szerepet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban részletezzük. Példák: 30 1. 39,6 g (0,3 M) 1-indanont és 26,7 g (+)2-aminobutanolt feloldunk 180 ml vízmentes etanolban 0,22 ml ecetsavat és 198 g Klinosorb 4 Reanal molekulaszitát, adunk hozzá. 7 órán át rázzuk, majd 16 órát állni hagyjuk. Ezután az oldatot és az oldatban lebegő 35 csapadékot a Klinosorb 4-ről szűrőre dekantáljuk, leszívatjuk és abszolút etanollal mossuk, majd megszárítjuk. Egy másik szűrőre visszük rá a Klinosorb 4-et és forró abszolút etanollal kimossuk és a szűredéket bepároljuk. A termék 58 g N-[2<l-hidroxibutU)],-l- 40j indanonimin Op.: 153-154 C° abszolút etanolból át- ; kristályosítva. 2. 4,45 g (+)2-aminobutanolt és 6,6 g 1-indanont összeolvasztva homogenizálunk, 2 napig állni hagyjuk, majd másfél órán át 60-70 CCT -onmelegítjük. 10,1 g 45 N-[2-(l-hidroxibutil)]-l-indanonimint kapunk. Op: 152-154 C° etanolból kristályosítva. 3. 2,03 g N-[2-(l-hidroxibutil)]-l-indanonimint feloldunk 80 ml abszolút etanolban és 3 g Raney-nikkel katalizátorral hidrogénezzük. A hidrogénezés befeje- 50 zése után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. 1,95 g 2-(l-ihdaniIamino)-butanolt kapunk. Benzinből átkristályosítva Op: 72-73 C°. 4. 2,03 g N-[2-(l-hidroxibutil)]-l-indanonimint 150 ml abszolút etanolban 1,5 g csontszenes pallá- 55 dium katalizátor jelenlétei) en hidrogénezünk. A reakcióelegyet a 3. példában megadott módon feldolgozva 2,0 g 2-(l-indanilamino)-butanolt kapunk. Op: 70-74 C° benzinből átkristályosítva. 5. 2,03 g N-[2-(l-hidroxfcutii)]-l-indanonimint 60 230 ml dioxánban 1,5 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében a 4. példában megadott módon hid- j rogénezve l,42g2-(l-indanilamino)-butanolt kapunk. Op: 72-73 C° benzinből átkristályosítva. 6. 26,4 g 1-indanont és 17,8 g (+)2-aminobutanolt feloldunk 220 ml abszolút etanolban és 8 g csontszenes palládium katalizátorral hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrt oldatot bepároljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml benzolban és a kapott benzolos oldatot 3 X 100 ml 10%-os sósavval kirázzuk. A sósavas oldatokat egyesítjük és meglúgosítjuk. A lúgos oldatot benzollal extraháljuk és a benzolos oldatot megszárítva bepároljuk. 31,3g2-(l-indanilamino)-butanolt kapunk. Op: 72-75 C° benzinből átkristályosítva. 7. 10,25 g 2-(l-indanilamino)-butanolt 4,7 g 1,2-dibrómetánnal és 5,3 g vízmentes nátriumkarbonáttal keverünk 150-160 C°-on 11 órán át. Lehűlés után 30 ml benzollal elkeverjük, szűrjük és a szűrőn maradt szervetlen sóelegyet benzollal kimossuk. A szűrt oldatot bepároljuk és a bepárlási maradékból vákuumban ledesztilláljuk a le nem reagált 2-(l-indanilamino)butanolt 2,39 g. A desztillációs maradék 7,33 g gyantás N,N'-bisz-(l-indanil)-ethambutol bázis. Dihidroklorid op: 95-96 C° (etanolból). 8. 20,5 g 2-(l-indanilamino)-butanolt és 3,34 g 1,2-diklóretánt lezárt bombacsőben melegítünk 30 órán át 155-160 C°-on. Utána a reakcióelegyet 100 ml benzollal választótölcsérben mossuk és 100 ml 10%-os lúggal jól összerázzuk. A benzolos oldatot vízzel kimossuk, vízmentes káliurnkarbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékról ledesztillálunk 6 g 2-(l-indanilamino)-butanolt. A maradék 12 g nyers N,N'-bisz-(l-indanil)-ethámbutol bázis. Dihidroklorid op: 92-94 C°. 9.2,6 g N,N'-bisz-(l-indanil)-ethámbutol-dihidrokloridot feloldunk 70 ml etanolban és 1,1 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a megszűrt oldatot bepároljuk. 1,45 g Ethambutol-dihidrokloridot kapunk. Etanolból átkristályosítva op: 198-199 C°. 10. 4,36 g nyers N,N'-bisz-(l-indanil—ethámbutol bázist feloldunk 100 ml etanolban. Az oldatot sósavas alkohollal megsavanyítjuk és 2 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a 9. példában megadott módon járunk el és így 2,1 g 199—200 C°-on olvadó ethambutol-dihidrokloridot kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás N,N'-bisz-(l-hidroxibutil-2)-etiléndiamin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(l-indanil-amino)-butanolt 1,2-dihalogénetánnal vagy etiléndiszulfonáttal reagáltatunk, majd az így kapott N,N'-bisz(1 -hidroxft)util-2)-N,N'tbisz-(l-indanil)-etiléndiamint redukáljuk és kívánt esetben a reakcióelegyből a keletkezett indánt izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemez ve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezzük, palládium katalizátor jelenlétében. A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77-2706 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Feleió's vezető: Szalay Kálmán mb. igazgató
