170392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-propilamin-származékok előállítására

170392 3 4 nagy-britanniai szabadalmi leírások, melyekben ortoilletve meta-alkoxi-feniléterek kerültek ismertetésre. A találmányunk szerint előállított új vegyületek előállítására a szerves kémia területén más vegyületek előállítására már ismert módszereket alkalmazhatunk. (J. Med. Chem. 7; 623 oldal (1964) Org. React. IV. 174 oldal stb.) E módszerek közül különösen előnyös a fenti felsorolásunkban említett azon eljárás, mely szerint (III) általános képletű aminokat a (II) általános képlet alá eső halogénszármazékokkal reagáltatunk, minthogy ebben az esetben a legegyértelműbb a reakció, és a lépések száma a legkevesebb. A találmányunk szerinti új célvegyületek sóit képezhetjük szervetlen savakkal, mint sósav, kénsav, foszforsav, salétromsavval, valamint szerves karbonsavakkal mint pl. tejsavval, maleinsawal, citromsavval, borkősawal, stb. A találmányunk szerint előállított új, (I) általános képletű vegyületeket a szervezetre közömbös vagy kedvező, szerves vagy szervetlen savakkal képzett sói formájában, vagy adott esetben a szabad bázisok alakjában alakíthatjuk a közvetlen gyógyszeres felhasználásra alkalmas kikészítési formába, megfelelő oldó-, hígító-, emulgeáló-, csúsztató-, vivő-, stabilizáló adalékanyagok hozzáadása útján, elsősorban parenterális vagy orális adagolású készítményekké. Az eljárás körülményeitől függően a végterméket bázis, vagy sóinak alakjában kapjuk. Farmakológiai vizsgálatok: Az antiarrithmiás aktivitás megállapítására a táblázatokban szereplő vegyületekkel a következő módszereket alkalmaztuk: 1. Nyúl izolált pitvarainak és papillaris izmának elektrofiziológiai jellemzőire kifejtett befolyás vizsgálata. 1000-1500 g-os nyulak, pitvarát és a jobb kamra egyik papillaris izmát használtuk, módosított Lockeoldatban, melyet oxigén-gázzal folyamatosan átbuborékoltattunk. A jobb pitvar spontán működésének frekvenciáját bipoláris platina-elektróddal elvezetett és oszcilloszkóppal regisztrált, extracelluláris akciós potenciálok jelentkezésének gyakorisága alapján mértük meg. A bal pitvarra helyezett bipoláris platina elektródon keresztül, a preparátumot elektromos ingerekkel, mesterségesen hajtottuk. Az ingerületvezetés mérésére bipoláris platina elektróddal és oszcilloszkóppal a bal pitvar extracelluláris akcióspotenciálokat is regisztráltuk. Az ingervezetés sebességét a hajtóinger betörése és az akciós potenciál megjelenése között eltelt idő jelezte. A hajtó elektródpáron keresztül, a pitvar hajtására használt inger-paraméterekkel meghatároztuk továbbá az elektromos ingerküszöböt, és a maximális hajtófrekvenciát. A papillaris izom-készítményeket elektromos ingerekkel, 100 min.-os frekvenciával, ugyanúgy hajtottuk, és vizsgáltuk, mint a bal pitvarokat. 2. Macskaszív pitvari és kamrai fibrillációs küszöbére kifejtett hatás vizsgálata. Az alkalmazott eljárást korábban leírtuk. (Brit. J. Pharmacol. 17,167,(1961). Ingerlés céljából 1 msec, időtartamú, 20 Hz szaporaságú derékszögű áramütéseket alkalmaztunk. A vizsgált anyagokat az állatok v. femoraliszába fecskendeztük. 3. Helyi érzéstelenítő hatás vizsgálata A vizsgálatokat izolált isiádikuszon végeztük. Az ingerlés 1 Hz. frekvenciájú, 1 msec, időtartamú, szupramaximális áramütésekkel történt biológiai ingerlő segítségével. Az áramütések hatására keletkező akcióspotenciálok regisztrálása DISA Universal oszcilloszkópon történt. Mindenkor a leggyorsabban vezető („A") rostok akciós potenciáljait vettük figyelembe. A vegyületeket pufferolt Ringer oldatban oldottuk. A vegyületeket emelkedő koncentrációban alkalmaztuk és az egyes koncentrációknál kapott átlagértékek alapján dózis-hatás görbét rajzoltunk, amely a relatív aktivitás megállapításának alapjául szolgált. Eredmények: 15 Macskaszív pitvarizomzatának elektromos fibrillációs küszöbét az alábbi vegyületek fokozták: Itt kontrollként Lidocain szolgált. II. Táblázat 3. sz. vegyület. 2 mg/kg dózisban 43%-kal 20 5. sz. vegyület: 2 mg/kg dózisban 50%-kal 9. sz. vegyület: 2 mg/kg dózisban 50%-kal 10. sz. vegyület: 2 mg/kg dózisban 50%-kal növelték a küszöböt. Lidocain pitvaron csak 10 mg/kg dózisban emelte mintegy 90%-kal a küszöböt. 25 j In szitu macskaszív kamraizomzatának elektromos ! fibrillációs küszöbét II. Táblázat 5 sz. vegyület: 1 mg/kg dózisban 53 percen át tartó 30 66%-os hatásfokozódást hozott létre. I II. Táblázat 19 sz. vegyülete: 2 mg/kg dózisban 27 percen át tartó maximálisan 89%-os hatásfokozódást I I idézett elő. 35 i Lidocain hasonló dózisban csak 19%os hatásfokozódást idézett elő. A Lidocain aktivitását a II. táblázat 5. sz. vegyülete csaknem 9-szer múlja felül, a II. táblázat 10 sz. vegyülete és a C. 1. sz. vegyülete mintegy 3,5-szer 40 múlja felül. Ha ezen vegyületek terápiás indexét is figyelembe vesszük, úgy a II. Táblázat 5. sz. vegyülete 12,5-szer, a C. 1. sz. vegyülete 9-szer kedvezőbb terápiás indexszel rendelkezik, mint a Lidocain. Kamrára vonatkoztatva a II. Tábl. 5. sz. vegyülete 5,4-szer 45 aktívabb, a Lidocainnál. Kamrai antiarrithmiás aktivitás tekintetében kiemelkedik a II. Táblázat 19. sz. vegyülete, amely közel 8-szor hatásosabb, mint a Lidocain. Terápiás indexek összehasonlítása alapján kamrán a II. Táblázat 50 19. sz. vegyülete több mint 8-szor, a II. Táblázat 5. sz. vegyülete 8-szor jobb volt, mint a Lidocain. Az elektrofiziológiai vizsgálatok eredményeit elemezve egyes vegyületek elektromos küszöb emelkedésére vonatkozó, Lidocainhoz viszonyított relatív akti-55 vitást mutatnak papillaris izmon és a bal pitvar izom-i zatán. Ezen izolált készítményeken a II. Táblázat 3. sz. vegyületének aktivitása papillaris izmon 2,4-szer nagyobb, mint a Lidocainé. I A vizsgált vegyületek Lidocainhoz viszonyított te-60 rapiás indexeit elemezve a szívizom elektromos küszöbére és maximális hajtófrekvenciára gyakorolt hatás alapján megállapítható, hogy a papillaris izmon a II. Táblázat 3. sz. vegyülete, balpitvaron az I. Táblázat 17. sz. vegyülete múlja felül a Lidocaint. Az elektro-65 mos küszöbre vonatkozó adatok alapján az 2