170388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienil- és furil-fenil-keton- oximok O-aminoalkil származékainak előállítására
11 170388 12 hasonló gyógyászati hatással rendelkezik, azonban a hatáserőssége különböző. Az akut toxicitást egéren az alábbiak szerint határoztuk meg: a termékeket desztillált vízben oldottuk és 20 g ± 2 g közepes súlyú egerekből álló 5 homogén csoportoknak adtuk be intravénás injekcióként úgy, hogy azok 20 g-onként 0,5 ml-t kapjanak; 24 óra után meghatároztuk az elhullást és az LD s0 értéket a Bliss-féle statisztikus módszerrel [Quart,' J. Pharm. Pharmacol. 11, 192 (1938)] számítottuk ki 10 minden egyes vegyületre névze; LDS0 értékek 10 és 40 mg/kg közé estek, azaz ez a papaverin-klórhidráttal összemérhető (ugyanazon feltételek mellett 33 mg/kg) és kissé magasabb érték a Dipiridamol-énál. Ezek a vegyületek görcsoldó hatással rendelkez- 15 nek, melyet a gyakorlatban in vitro egy elkülönített szerven igazoltunk: patkány egy nyombél darabját 50 ml „Tyrode'"-dal átöblített fürdőben 38 °C-on életben tartottuk és bárium-klorid-oldat hozzáadásával periodikus összehúzásra késztettünk. A tanulmá-. 20 nyozandó vegyületet ehhez a közeghez adtuk hozzá abból a célból, hogy meghatározzuk azt a koncentrációt, amely 50%-os összehúzás gátlást okoz. Valamennyi vegyület legalább olyan hatást mutatott, mint a papaverin-klórhidrát, és voltak olyanok, melyek tíz- 25 hússzor nagyobb hatásúak voltak (lásd az alább következő I. táblázatot). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a koszorúverőérre ható értágító hatását olyan kutyán tanulmányoztuk, melyet intravénás mebubarbitál injekcióval érzéstelenítettünk; „Polygraphe Beckman Dynograph"-fal mértük a szívritmust, a fejverőér szintjében az ütőérre ható nyomást, a koszorúér érmozgató képességének a változásait, és elektromágneses debiméterrel mértük a hőmérséklet emelkedése és a bal oldali belső üreg vagy főütőéren belüli vér közepes nyomása függvényének deriváltját. így nyilvánvaló lett, hogy — valamennyi vegyület alacsony szívfrekvenciás hatása, a szív ritmusának lassulása, az injektált dózissal arányos; — a koszorúverőérre ható tiszta értágító hatásuk, toxicitásukat is beleszámítva, határozottan magasabb a papaverin-klórhidráténál és a Dipiridamol-énál (lásd az alábbi II. táblázatot); — így a szívizom összehúzódása hatékonyságának javulása az, mely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek injektálása után a főütőéren belüli nyomás emelkedési sebességének a növekedéséhez vezet. 1.táblázat A vegyületek példaszám szerint 6 6 7 11 15 15 20 20 24 papaverin A heterogyűrűre vonatkoztatott transz izomer 60% 0% 90% 80% 100% 0% 5% 90% 65% C /ig/ml 0,71 1,42 0,14 0,36 0,35 3,60 3,60 0,28 0,56 5 2. táblázat A vegyület példa' számszerint 6 6 11 15 15 24 Dipiridamol A heterogyűrűre vonatkoztatott transz izomer %-ban 60% 0% 80% 100% 0% 65% Értágulás 1 perc után 0,71 0,92 1,93 1 1 1,35 0,37 Értágulás 5 perc után 0,68 0 1,25 1 0,33 0,49 0,33 Értágulás 15 perc után 0,32 0 2,35 1 0 0 0,55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű tienil- és furil-fenilketon-oximok O-aminoalkil származékok geometriai izomereinek, valamint e vegyületek savaddíciós sóinak 65 előállítására, ahol A jelentése oxigén- vagy kénatom, Rt , R 2 , R 3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy rövidszénláncú alkoniloxi-csoport, Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom, rövidszén-6
