170378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[l-(-)-gamma-amino-alfa-hidroxibutiril]-kanamicin a előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 170378 <ÉI Bejelentés napja: 1974. II. 6. (BI-488) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1973.11.7.(330,377) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. Nemzetközi osztályozás. C 07 H 5/06 BBBBt.: ••— i .•.'-'••-^•BB Bejelentés napja: 1974. II. 6. (BI-488) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1973.11.7.(330,377) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1974. II. 6. (BI-488) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1973.11.7.(330,377) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. Feltalálók: SCHREIBER Richard H. vegyész, Canastota, KELL, John G. vegyész, Manlius, New York, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol-Myers Company, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 1 -[ L-(—)-7-amino-a-hidroxibutiril]- kanamicin A előállítására 1 A kanamicin A ismert antibiotikum, amelyet a Merck Index 8-ik kiadásában az 597-598. oldalon írnak le. A kanamicin A az I képletű vegyület. A találmány tárgya új és hatékonyabb eljárás a IV képletű l-[L-(—)-7-amino-a-hidroxibutiril]-kanamicin A előállítására, amely az ismert eljárásokhoz (pl. 3 781 268 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) képest kétszeres vagy annál nagyobb kitermelést ad. A kanamicin A a IV képlet szerint négy primer amin funkciót tartalmaz a molekula 1,3,6' és 3" helyén. Megállapították, hogyha a vegyületet elektrofil reagenssel kezelik, a 6'-amin funkció a legreakcióképesebb, másodikként pedig az 1-amin funkció reagál. A 3 és 3" helyek kevésbé reakcióképesek, mint az 1-vagy 6'-amin funkciók, de reakcióba lépnek, aminek következtében kis százalékban nem kívánatos acilezett vegyületek jönnek létre. A találmány tárgya új eljárás a IV képlet előállítására, amely eljárás következő lépésekből áll: egy mól kanamicin A-t egy mól, vagy egynél kevesebb mól, előnyösen körülbelül egy mól N-(benziloxikarboniloxi)-szukcinimiddel acilezünk oldószer, előnyösen dimetilformamid, dimetilacetamid, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán, metanol, etanol, víz, aceton, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkilpiperidin vagy ezek keveréke, előnyösen dimetilformamid jelenlétében; az acilezést 50 C° alatti hőmérsékleten, előnyösen 25 C° alatti hőmérsékleten végezzük, majd egy mól keletkezett II képletű vegyületet legalább három mól p-nitrobenzaldehiddel, benzaldehiddel, p-metoxibenzaldehiddel vagy pivalaldehiddel kezelünk, vízmentes etanolban, metanolban, n-propanolban, izopropanolban, n-butanolban, szek-butanolban, terc-butanolban vagy ezek keverékében, körül-5 belül visszafolyási hőmérsékleten, körülbelül 2—5 óra időtartamig, majd egy mól keletkezett III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése p-nitrobenzilidén- imino-, p-metoxibenzilidén-imino-, benzilidén-imino- vagy 10 2,2-dimetil-propilén-imino-csoport, legalább egy mól L-(-)- -benziloxikarbonil-amino-a-oxivajsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel kezelünk, előnyösen körülbelül 1-2 mól észtert számítva a III képletű vegyület egy móljára, ez az arány legelőnyösebben körülbelül 15 1,0—3:1 mikor is a reakciót dimetilformamid, tetrahidrofurán, dimetilacetamid, propilénglikol-dimetiléter, etilénglikol-dimetiléter vagy dioxán, előnyösen dimetilformamid jelenlétében 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül szobahőmérsék-20 léten, legalább 5 órán át végezzük, ezután eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot in situ fém katalizátor, előnyösen palládium, platina, Raney-nikkel, ródium, ruténium és nikkel, előnyösen palládium, legelőnyösebben szén hordozóra felvitt palládium jelenlétében 25 hidrogénezzük, a hidrogénezést víz és egy vízzel elegyedő oldószer elegyében, előnyösen víz és dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetiléter vagy propilénglikol-dimetiléter elegyében, előnyösen 1:1 arányú víz-dioxán rendszerben végezzük, előnyösen katali-30 tikus mennyiségű jégecet jelenlétében. 170378 ! 1
