170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
27 170367 28 alapján a termék a cím szerinti aminnal és egyben a II. példa 1. módszere során kapott anyaggal azonos. A XXVIII. és XXIX. példáknál alkalmazott reakciókörülmények analógok a 3,454.583 számú USA szabadalmi leírásban ismertetettekkel. 5 XXX. példa 11,1 lb-Dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pkido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin-4-oxid 2,41 g ll,llb-dimetil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro- io lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2 -gjindolizin 25 mlszáraz THF-es oldatát állandóan keverve 0 °C-on tartjuk és közben 1,73 g m-klór-peroxibenzoesav 25 ml száraz THF-es oldatát cseppenként hozzáadjuk, (5 perc leforgása alatt). Ezután 0 °C-on még másfél órát foly- 15 tatjuk a keverést, majd hozzáadunk 9,0 ml 2,3 n sósavas izopropánok és a keverést további 0,5 órán keresztül folytatjuk. Ezután 20 ml acetont adunk a reakcióelegyhez, hogy megkönnyítsük a szűrhetőséget, a kiváló csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és 20 szárítjuk. A kapott nyersterméket metanolból kétszer átkristályosítva 1,7 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk; bomláspont: 270—278 °C. XXXI. példa 25 11 -Amil-1 lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3.',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin 6,82 g 1 lb-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3!,2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin 100 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 2. módszerével analóg mó- 30 don reagáltatjuk 1,59 g körülbelül 50%-os nátriumhidrid-ásványolaj-diszperzióval és 4,99 g 1-bróm-pentánnal. Az első vizes oldat benzolos extraktumaiból 8,2 g viszkózus sárga gumiszerű anyagot izolálunk, amelyet 250 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid- 35 oszlopon kromatografálva tisztítunk. Az oszlopot benzollal eluáljuk és a benzolos eluátumok oldószermentesítése után 4,75 g cím szerinti vegyülethez jutunk, halvány rózsaszín, gumiszerű anyag alakjában; NMR (CDCI3): ő = 0,93 (triplet, -CH2CH_ 3 ), 1,63 40 (szinglet, llb-metü), 4,25 (multiplet, 11-metilén) ppm. Az így kapott bázis 4,60 g-ját feloldjuk acetonban és fölös mennyiségű sósavas izopropanollal, majd éterrel kezeljük, a kapott sót kétszer átrkistályosítjuk metilénklorid-acetonból és így 3,04 g cím szerinti anyagdihidrokloridot kapunk, ahol is minden molekula dihidroklorid 1/4 mól vízzel van szolvatálva; bomláspont: 194-199 °C;\£g= 2,92,4,15 ju. XXXII. példa Az la és Ib általános képletű vegyületek - ahol R, R1 , R 2 , X és n jelentése a megadott jelentésű — analgetikus tulajdonságát patkányokon mutatjuk be, a következő eljárást alkalmazva: Legalább 5 patkányból álló csoportokat használunk. Mindegyik patkányt úgy helyezzük el, hogy a farkuk végét érje a nagy intenzitású sugárnyaláb. A sugárnyaláb intenzitását úgy állítjuk be, hogy a patkány reakciója a hőhatásra az lesz, hogy elmozdítja a farkát a sugárnyalábból 3—8 másodpercen belül. 10 percenként végzünk méréseket, és 3 mérés átlagát tekintjük kontrol-mérésnek. A kísérleti anyagot ezután beadjuk az állatnak és 30 percenként mérjük a reakcióidőt 2 órán keresztül. A gyógyszer-adagolás utáni reakcióidő összehasonlítjuk az átlag kontroli-idővel statisztikai analízis útján. Az analgetikus aktivitást indikálja a beadott gyógyszer azon képessége, hogy megnöveli a reakcióidőt. Az Ed50 -et úgy definiáljuk, hogy azt a kísérletianyag^adagot jelenti, amely elégséges ahhoz, hogy a kísérleti állatok 50%-ánál pozitív eredményt, vagyis meghosszabbított reakcióidőt produkáljon. A fenti eljárásban alkalmazva a ll.llb-dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5] pirrolo [3,2-g]-indolizin-dihidrokloridot, az EDso értéke = 0,09 mg/kg orális adagolási esetén és 0,12 mg/kg intramuszkuláris adagolás esetén; a llb-metil-2,3,5,6,11-1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4^]pirrolo [3,2-g]indolizin-dihidroklorid alkalmazása esetén az ED50 értéke = 6 mg/kg (per os) és 4,75 mg/kg (intramuszk.). E kísérletnél a morfin EDso értéke 10 mg/kg (per os) és 2,0 mg/kg (intramuszk.). A következő találmány szerinti vegyületek intraperitoneális adagolás esetén az alábbi analgetikus aktivitást mutatták (halálesetek észlelése nélkül), a megadott adagokban: Példa szerinti Adag (mg/kg) Eredmény** Példa szerinti Adag (mg/kg) Eredmény** vegyület* intraperitön. J vegyület* intraperitön. Eredmény** Példa szerinti Adag (mg/kg) Eredmény** vegyület* intraperitön. J II. 12,5 3/5 XXVI. 0,078 4/6 III. 0,032 6/10 XXV. 6,25 3/6, 4/6 IV. 0,78 5/10 XXX. 1,56 10/10 VI. 6,25 4/5 0,39 8/10 VII. 6,25 5/5 XXXI. 6,25 2/6 VIII. 6,25 5/5 * A vizsgált anyagok az említett példák szerint előállíIX. 3,12 5/10 tott vegyületek sói X. 3,12 8/10 * * Pozitív reakciót mutató patkányok száma/a vizsgált XIV. 1,56 5/5 csoport összes patkányainak száma. XV. 6,25 5/5 XVII. 6,25 10/10 Az intraperitoneális kísérlet szerint a morfin EDS0 XVIII. 3,12 9/10 értéke: 3,5 mg/kg. XXI. 12,5 2/6 XXII. 25 6/6 XXXIII. példa XXIII. 6,25 5/5 Injektálható oldatot készíthetünk az alábbi összeXXIV. 6,25 5/6 állítású készítményből: 14
