170367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 7-aza-indol új kondenzált heterociklusos származékainak előállítására
170367 23 24 va tisztítunk. A benzolos eluátumból 3,41 g gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet desztillálva 2,71 g cím szerinti vegyülethez jutunk viszkózus, halványsárga olaj alakjában. Fp.: 137-138 °C 10"3 Hgmmnél; NMR (CDC13): 5 = i;00 (triplet, J=7 Hz, -CH2 CH3 ), 1,58 (szinglet, llb-metil), 4,24 (multiplet, 11-metilén) ppm. Az így kapott bázis 2,14 g-ját acetonban oldva, sósavas izopropanollal kezeljük, majd étert adagolunk. A képződött sót kétszer átkristályosítjuk metilén-klorid-acetonból és így 0,63 g dm szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk;bomláspont: 235—239 °C (lágyulás: 210 °C-nál). XXIV. példa 11 -Izoamil-11 b-metil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidrolH-piridol[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin 6,82 g llb-metil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g] indolizin 100 ml száraz DMF-es oldatát a III. példa 2. módszerével analóg módon alkilezzük 1,59 g körülbelül 50%-os nátrium-hidrid -ásványolaj diszperzióval és 6,54 g l-jód-3-metilbutánnal. Az első vizes frakció benzolos extraktumaiból 8,4 g nyers bázist nyerünk. E nyers amint 250 g semleges, III aktivitású alumíniumoxid-oszlopon kromatografálva és az oszlopot benzollal eluálva, az eluátumokból 5,05 g rózsaszín, gumiszerű cím szerinti vegyülethezjutunk; NMR(CDC13): / /CH3 >. ő = 1,01 (düblet, J=6 Hz, -CH' 1, \ \CH3 ' 1,59 (szinglet, 1 lb-metil) 4,23 (multiplet, 11-metilén) ppm. Az így kapott bázis 4,77 g-ját feloldjuk acetonban és fölös mennyiségben hozzáadunk sósavas izopropanolt, majd éterrel kezeljük és a kapott sót kétszer átkristályosítjuk 2-propanolból. Mégegyszer átkristályosítva acetonitrilből 2,84 g cím szerinti vegyület-dihidrokloridot kapunk, amelynek minden molekulája 2/3 mólnyi vízzel van szolvatálva; bomlás: 197—206 °C (lágyulás: 182 °C-nál); X&j* = 2,93,4,01 ß. XXV. példa l-l 1,1 lb-Dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizindihidroklorid 56,45 g 2,3-dibenzoil-2(R)+3(R)-borostyánkősavmonohidrát [afo5 = -114,7° (c, 1,028 metanol 200 ml meleg (50 °C-os ) metanolos oldatát 36,20 g 11,1 lb-dimetil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2 g]indolizin 100 ml meleg (50 °C-os) metanolos oldatával kezeljük. A reakciólegyet, beoltás után, 4 órán keresztül körülbelül 25 °C-on és 16 órán át 8 °C-on tartjuk. A kivált anyagot leszűrjük és háromszor átkristályosítjuk metanolból, így jutunk 29,59 g (66%) l-ll,llb-dimetil-2,3,5,6,ll,llb-hexahidro-1 H-pirido[3 ',2 ':4,5 ]pirrolo [3,2-g]-indolizin-2,3-dibenzoil-2(R):3(R)-tartaráthoz (ahol az indolizinszármazék és a sóképző tartarát aránya 1:1); bomláspont: 175,5-177,0 °C; [a]2S = -97,5° (c, 1,006, DMF). Az így kapott só 27,77 g-ját 0,25 liter vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 10 ml 50 térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és a képződött amint éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel, majd tömény sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 10,67 g (95%) l-l 1,1 lb-dimetü-2,3,5,6,11,11b-5 hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5] pirrolo[3,2-g]indolizint kapunk halványsárga színű, viszkózus olaj alakjában; [cifä = -115,8° (c, 0,9605, metanol). Az így kapott olajos bázis 10,42 g-ját feloldjuk 150 ml abszolút etanolban és hozzáadunk 40 ml 2,48 10 n sósavas izopropanolt. A kapott sót kétszer átkristályosítjuk metanol-acetonból és így 11^26g (83%) cím szerinti vegyülethez jutunk, fehér szilárd anyag alakjában. Bomláspont: 306,5-308,0 °C, [ct] 2ß = -82,6° (c, 0971, metanol). 15 XXVI. példa d-11,1 lb-Dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pmdo[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizindihidroklorid 20 A XXV. példában, az 1-izomer elválasztásakor kapott metanolos anyalúg bepárlásával nyert maradékot összerázzuk 400 ml vízzel és 20 ml 50 térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és a felszabaduló bázist éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd tö-25 meny sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatva barna olajhoz jutunk. A nem-bázisos melléktermékek eltávolítása céljából földoljuk az olajat 200 ml n sósavban és a savas oldatot erélyesen mossuk éterrel. A savas oldatot ez-30 után meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat vízzel, majd tömény sóoldattal mossuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószer eltávolítása után 17,84 g nyers d-bázist izolálunk, barna gumiszerű anyag alakjában; [a]2 ^ 35 = +89,00° (c, 1,002, metanol). Az így kapott gumiszerű anyag 17,64 g-ját feloldjuk 50 ml metanolban és hozzáadunk meleg (körülbelül 50 °C hőmérsékletű) oldatot, amely 27,51 g 2,3-dibenzoil-2(S):3(S)-borostyánkősav-monohidrát-40 ból ([a]$ = 115,7° (c, 1,025, metanol)) és 90 ml metanolból áll. A reakcióelegyet beoltás után 22 órán keresztül 5 °Con tartjuk. Az így kapott sót leszűrjük és háromszor átkristályosítjuk metanolból, és mindegyik átkristályosítás után kis mennyiségű hideg meta-45 nollal és éterrel mossuk, és ily módon 27,06 g (60%) d -11,11 b-dimetil- 2,3,5,6,11,11 b-hexahidro-1 H-pirido[3',2':4,5]pirrolo[3,2-g]indolizin 2,3-dibenzoil-^ 2(S):3(S)-tartarátot (1:1) kapunk; bomláspont: 176-177 °C; [á$ = +99,0° (c, 1,026, DMF). 50 Az így kapott só 25,34 g-jából a szabad bázist ugyanolyan módszerrel kapjuk, mint amit a XXV. példában írtunk le, és így 9,74 g (96%) d-ll,llb-dimetil-2,3,5,6,11,1 lb-hexahidro-lH-pirido[3',2':4,5] 55! pirrolo[3,2-g]indolizint kapunk, halvány sárga, viszkózus olaj alakjában; [a]^ = +115,5° (c, 0,992, metanol). Az így kapott bázis 9,49 g-ját feloldjuk 150 ml 60 abszolút etanolban és az oldatot 35 ml 2,48 n sósavas izopropanollal kezeljük. A képződő csapadékot leszűrjük és kétszer átkristályosítjuk metanol-acetonból, és így 9,97 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk; bomláspont: 306,5-308,0 °C= [a]* = +82,4° 65 (c, 1,061, metanol). 12
