170366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-metoxi-benzil)-2-formil-oktahidro-izokinolin előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSAS SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 170366 Nemzetközi osztályozás: ~^X-í Bejelentés napja: 1974. XII. 12. (AA-793) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. C 07 D 217/06 í Bejelentés napja: 1974. XII. 12. (AA-793) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. C 07 D 217/20 í Bejelentés napja: 1974. XII. 12. (AA-793) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. mm S í Bejelentés napja: 1974. XII. 12. (AA-793) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNY] HIVATAL í Bejelentés napja: 1974. XII. 12. (AA-793) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. tj-Feltalálók: DR. SZÁNTAY Csaba oki. vegyészmérnök 30,01% DR. ROHÁLY János oki. vegyészmérnök 20,01% Budapest DR. ZSUPÁN Kálmán oki. vegyész 16,66% BOTOS Lajo sné oki. vegyészmérnök 16,66% ZOLTAI Attila oki. vegyész 16,66% Tiszavasvári Tulajdonos: Alkaloida Vegyészeti Gyár, Tisza vasvári Eljárás 1 -(p-meíoxi-benzil)-2-formil-oktahidro-izokinolin előállítására 1 Az 1 -(p-metoxi benzÜ)-2-formil-oktahidro-izokinolin (I) fontos intermedierje a gyógyszerként forgalomban levő, köhögéscsillapító hatással rendelkező Dextrometorphan nevű gyógyszernek (543.514 sz. svájci szabadalmi leírás). A termék előállítására ismert eljárás (1,795.193 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) szerint a formüezést hangyasav-metilészterrel valósítják meg l-(pmetoxi-benzil)-oktahidro-izokinolinból kiindulva. Az eljárás hátránya, hogy az át nem alakult izokinolin bázist a termék etilacetátos oldatának In sósavval való összerázásával kell eltávolítani. A reakció 92%-os termeléssel valósítható meg, de 76 órás forralást igényel, ami ipari szempontból további hátrányt jelent. Ugyanezen nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik l-{p-metoxi-benzil)-dekahidro4a-izokinolinol hangyasav-metilészterrel való reagáltatását is, ugyancsak igen hosszú, három napos reakcióidővel; ekkor azonban termékként l-(p-metoxi-benzil)-2-formil-dekahidro-4a-izokinolint kapunk. A hidroxilcsoport eliminálódása tehát nem következik be. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű izokinolin-származék előállítására azzal jellemezve, hogy a (II) képletű izokinolin származékot vagy annak külön elkészített hangyasavas sóját hangyasavas oldatban melegítjük, majd a hangyasav feleslegét ledesztilláljuk. A találmány tehát ismert termék új előállítás módjára vonatkozik olyan kiindulási anyagból, melyből a célvegyületet még nem állították elő. A kiindulási anyag egyszerűen előállítható az iro-10 15 2 • dalmi eljárások szerint (Justus Liebig's Annalen der Chemie, 583,110 oldal (1953)). A találmány alapja az a felismerés, hogy a (II) képletű izokinolin-származékot hangyasavban melegítve nemcsak a szekunder amino-csoport formileződik, hanem egyidejűleg víz hasad le, mégpedig olyan irányban, hogy a kettőskötés a Dextrometorphan előállításához kedvező helyzetben alakul ki. Eljárásunk szerint tehát egyetlen műveletben, jó kitermeléssel nyerhetjük az értékes (I) képletű anyagot. Kívánt esetben eljárhatunk úgy is, hogy a nyers (II) bázisból kristályos hangyasavas sót képzünk, amely sóképzés egyúttal az anyag tisztítását is szolgálja, majd a formiát sót melegítjük hangyasavval. Az eljárás részletei az alábbi példákból tűnnek ki. 1. példa 5,51 g (0,02 mól) l-(p-metoxibenzil)-10-hidroxi-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahidroizokinolint 50 ml 98-20 100%-os hangyasavban oldunk. Az így kapott l-(pmetoxibenzil)-10-hidroxi-l ,2,3,4,5,6,7,8,9,10-dekahidroizokinolin-hangyasav só hangyasavas oldatát 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A hangyasav felesleget vákuumban ledesztilláljuk. A ma-25 radék 6,1 g sűrű olaj; vákuumban desztillálva 5,7 g (0,02 mól) l<p-metoxibenzü)-2-formÜ-l ,2,3,4,5,6,7,-8-oktahidroizokinolint nyerünk. Fp.: 220-240 °C 0,3 Hgmm. Analízis: a (C18 H 2 3N0 2 ) képletre számított: C% = 75,77; H% = 8,12; N% = 4,99; 30 talált: C% = 75,34; H% = 8,45; N% = 5,12. 170366 1
