170341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzaliciklusos karbonsav-származékok előállítására
3 170341 4 alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal, alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal és egyéb fémekkel, például alumíniummal képezett sókat, valamint az ammóniumsókat és a szerves aminokkal (példakénti felsorolásukat lásd előbb a savamidoknál) képezett sókat. Az R1 szubsztituens mint említettük valamely adott esetben szubsztituált fenilcsoport. A fenilcsoport szubsztituense vagy szubsztituensei (bármely helyzetben azonosak vagy különbözők) a következők lehetnek: 1-4 szénatomos alkilcsoportok, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil, izobutil-, terc-butil-csoport; 1—4 szénatomos alkoxicsoportok, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-bütoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-csoport; halogénatomok, például klór-, bróm-, fluor-atom. Az R2 szubsztituens lehet bármely egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, allil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport. Az új I általános képletű vegyületek és e vegyületek savszármazékai igen jó lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak, emellett alacsony a toxicításuk és az ismert vegyületeknél kevesebb mellékhatással rendelkeznek. Éppen ezért biztonságosan alkalmazhatók fájdalomcsillapítókként, lázcsillapítókként, gyulladásgátló szerekként, vagy egyá) gyógyszerekként. Ha az I általános képletű vegyületeket gyógyszerként alkalmazzuk, úgy felhasználhatók önmagukban vagy a gyógyászati szempontból alkalmas hordozóvagy segédanyagokkal vagy hígító szerekkel kombinálva, orálisan vagy parenterálisan, különböző adagolási formákban, például porokként, granulátumokként, tablettákként, kapszulákként, szuppozitóriumokként vagy injekciókként. Ha valamely találmány szerinti vegyületet alkalmazunk a következő betegségek valamelyikének a kezelésére: krónikus artikuláris reuma, arthritis deformans, spondylosis deformans, arthralgia vagy lumbago, úgy orálisan használjuk; a felnőtt adag naponta körülbelül 10—1000 mg, parenterális adagolás esetén pedig 5—500 mg. Az I általános képletű vegyületeket vagy e vegyületek savszármazékait különböző eljáráslépésekkel állíthatjuk elő (lásd az „Előállítási sémák" című rajzoldalt). A következőkben megadjuk az előállítási sémákban szereplő szubsztituensek jelentését: Az I—a, I, Ill-a, III—b, IH-c, IV, V, VI, VII, VIII, IX és X általános képletű vegyületekben R1 és n jelentése a fentiekben megadott. R2 jelentése az I általános képletű vegyületnél megadott. A VII és VII' általános képletű vegyületekben X jelentése a hidroxilcsoport valamely reakcióképes észterszármazéka, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamely alkilszulfonsavészter, szubsztituált alkilszulfonsavészter, arilszulfonsavészter vagy szubsztituált arilszulfonsavészter savmaradéka, például a metánszulfonsavészter-, triklórmetánszulfonsavészter-, o-toluolszulfonsavészter-, ptoluolszulfonsavészter-, o-nitrobenzolszulfonsavészter-, p-nitrobenzolszulfonsavészter-, o-klór-benzolszulfonsavészter-, p-klórbenzolszulfonsavészter-, 0-naftalinszulfonsavészter-maradéka, és így tovább. A) reakciólépés: Az A) reakciólépést oly módon hajtjuk végre, hogy 5 valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R1 és n jelentése a megadott — vagy e vegyület savszármazékát intramolekuláris ciklizációs reakciónak vetünk alá. A IV általános képletű vegyület savszármazéka 10 lehet például valamely savhalogenid, savanhidrid, észter, és így tovább. Savhalogenid példáiként említjük többek között a megfelelő savkloridokat, savbromidokat, sayjodidokat és savfluoridokat. A savanhidridek példáiként említjük a IV általános képletű sav anhid-15 ridjét, vagy a IV általános képletű sav és valamely más sav, például szerves sav, mint hangyasav, ecetsav, és így tovább, vagy szervetlen sav, mint kovasav,bórsav, és így tovább, vegyes anhidridjeit. Valamely észterre példa a IV általános képletű vegyület p-nitrofenilész-20 tere. Az intramolekuláris ciklizációs reakciót rendszerint valamely katalizátor, például valamely a Friedel— Crafts reakcióknál alkalmazott katalizátor jelenlétében folytatjuk le. 25 A reakciókeverékhez adhatunk katalizátorként például valamely Lewis savat, például alumíniumkloridot, alumíniumbromidot, alumíniumfluoridot, vaskloridot, vasbromidot, antimonkloridot, antimonbromidot, titánkloridot, ónkloridot, ónbromidot, cink-30 kloridot, cinkbromidot, bizmutkloridot, bórtrifluoridot; valamely ásványi savat, például kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavat; hidrogénfluoridot. Ha Lewis savat használunk katalizátorként, úgy a reakcióelegyhez adhatunk valamely alkálifémhalogenidet, például 35 káliumkloridot, nátriumkloridot, nátriumbromidot, káliumbromidot, nátriumjodidot, káliumjodidot. Bár többé-kevésbé mindegy, milyen arányban alkalmazzuk a IV általános képletű vegyületet és a katalizátort, célszerűen azonban 1 mól IV általános képletű 40 vegyületre vagy e vegyület savszármazékára 1—10 mólnyi katalizátort venni. Megjegyezni kívánjuk, hogy ha ásványi savat vagy hidrogénfluoridot alkalmazunk katalizátorként, úgy ez jelen lehet nagy feleslegben is, mert akkor egyúttal oldószerként is szolgál. 45 Ezt a reakciólépést végezhetjük oldószer jelenlétében vagy távollétében. Az oldószer bármilyen lehet, csak az a lényeg, hogy inert legyen a reakció szempontjából. Jgy alkalmazhatunk például nitrobenzolt vagy halogénezett szénhidrogéneket, például me-50 tilénkloridot, etilénkloridot, 1,1,2,2-tetraklóretánt, klórbenzolt, diklórbenzolt, és így tovább. A reakciókörülmények, így a reakcióelegy hőmérséklete és a reakcióidő is többé-kevésbé irreveláns, előnyös hőmérsékletként a szobahőmérséklet és 200 55 °C közötti hőmérséklet-tartományt adjuk meg. A reakció során kapott V általános képletű vegyületet — ahol R1 és n jelentése a megadott — könnyen izolálhatjuk és tisztíthatjuk a szokásos elválasztási és tisztítási eljárások valamelyikével, például extrak-60 cióval, desztülációval, átkristályosítással, kromatográfiával, és így tovább. B) reakciólépés: A B) reakciólépést oly módon hajtjuk végre, hogy egy V általános képletű vegyületet redukálunk — ahol 65 R1 és n jelentése a megadott -. 2
