170306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-hidroxi-5-indaniloxi) -ecetsav-származékok előállítására
11 170306 12 kapunk, amelyet benzolból háromszor átkristályosítunk. 3,0 g 2-metü-2-fenil-6) 7-diklór-indán-l,5-diolt (/J-izomer) kapunk; op: 163—165 C°. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a 18. példa szerinti eljárásban. D. lépés: (l-hidroxi-2-metfl-2-ferul-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsav (a-izomer) 800 mg (0,0026 mól) 2-metil-2-fenil-6,7-diklór-indán-l,5-diol| (a-izomer), 866 mg (0,0052 mól) brómecetsav-etilészter és 715 mg (0,0052 mól) kálium-karbonát 15 ml dimetüformamiddal készített oldatát 2,5 órán át 55—60 C°-on keverjük. Az elegyhez 15 ml vizet és 1 ml 1 On vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,01 mól nátrium-hidroxid) adunk, és 1 órán át 100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 50 ml jeges víz és 10 ml 12n vizes sósavoldat elegyébe öntjük. 520 mg (1-hidroxi-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsav (aizomer) válik ki; op.: 178-179 C° (1:1 arányú benzol-hexán elegyből átkristályosítva). Elemzés a Ci8 Hi 6 Cl 2 04 képlet alapján: számított: C = 58,6%; H = 4,9%; talált: C = 58j9%; H = 4,4%. 6. példa (l-Hidroxi-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi)ecetsav (j3-izomer) előállítása 3,00 g (0,0097 mól) 2-metil-2-fenü-6,7-diklór-indán-l,5-diol (0-izomer), 2,68 g (0,0194 mól) káliumkarbonát, 3,24 g (0,0194 mól) brómecetsav-etilészter és 60 ml dimetilformamid elegyét 2,5 órán át 55—60 C°-on keverjük. Az elegyhez 60 ml vizet és 4 ml lOn vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,04 mól nátriumhidroxid) adunk, és 1 órán át 100 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet 600 ml jeges víz és 20 ml 12n vizes sósavoldat elegyébe öntjük. 920 mg (l-hidroxi-2-met fl-2-fenfl-6,7-diklór-5-mdanüoxi)-ecetsav (/3-izomer) válik ki; op.: 160-162 C° (1:1 arányú benzol-hexán elegyből átkristályosítva). Elemzés a C18 H 16 C1 2 0 4 képlet alapján: számított: C = 58,55%; H = 4,91%; talált: C = 58,85%; H = 4,50%. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek diuretikus és szaluretikus hatással rendelkeznek. E vegyületek további előnyös sajátsága, hogy a vér húgysav-szintjét a kezelés előtti értéken tartják, sőt egyes esetekben még csökkentik is a húgysav-koncentrációkat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket ismert hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké, például orálisan beadható tablettákká vagy intravénás injekciós készítményekké alakíthatjuk. A vegyületek napi dózisa széles tartományban változhat; így például tüneti kezelésre 1, 2,5, 5, 10, 25, 50,100,150,200,250, illetve 500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettás készítményeket használhatunk fel. Ezek a dózis-értékek a hatóanyag toxikus, illetve halálos dózisánál lényegesen kisebbek. Egy dózisegységet például úgy állíthatunk elő, hogy 50 mg (l-hidroxi-5-indaniloxi ecetsavat 149 mg laktőzzal és 1 mg magnéziumsztearáttal keverünk össze, és a keveréket l-es méretű kemény zselatin kapszulába töltjük. Nagyobb hatóanyagtartalmú készítmények előállítása esetén a laktóz mennyiségét csökkentjük, és a hatóanyag mennyiségét növeljük. Az egyéb dózisegységeket, például tablettákat, pirulákat, elixireket vagy injekciós oldatokat ismert módon : állíthatjuk elő. A hatóanyagot általában körülbelül 5 1-20 mg/testsúly kg-os, előnyösen körülbelül 1—10 mg/testsúly kg-os dózisban adagoljuk. A gyógyászati készítmények két (I) általános képletű hatóanyagot, továbbá az (I) általános képletű vegyületeken kívül egy vagy több egyéb ismert 10 diuretikumot vagy szaluretikumot, vagy bármilyen más gyógyhatású és/vagy tápláló hatású anyagot is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítására az alábbi példát közöljük. 15 7. példa Kapszulánként 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulás készítmények előállítása Egy kapszula összetétele: 20 (l-hidroxi-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indamloxi)-ecetsav 50 mg laktóz 149 mg magnézium-sztearát 1 mg összsúly: 200 mg 25 Az (l-tódroxi-2-metil-2-fenil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavat 60 mesh finomságú porrá törjük, majd a laktózt és a magnézium-sztearátot 60 mesh száltávolságú szitán a hatóanyaghoz szitáljuk. A porkeveréket 10 percig homogenizáljuk, majd l-es méretű kemény 30 zselatin kapszulákba töltjük. A fenti készítményben hatóanyagként egyéb (I) általános képletű új vegyületeket is alkalmazhatunk. 35 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű (l-hidroxi-5-indanil-oxi)-ecetsav-származékok előállítására — ahol X1 és X2 halogénatomot jelent, R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot 40 vagy 5—6 szénatomos cikloalkücsoportot jelent, R1 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R és R1 a közbezárt szénatommal együtt 5—6 szénatomos cikloalkücsoportot képezhet —, 45 azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 1,5-dihidroxi-indán-származékot - ahol X1, X , R és R1 jelentése a fenti - egy Hal-CH2 -COOR 6 általános képletű halogénecetsavészterrel — ahol Hal halogénatomot és 50 R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, és a kapott észtert elhidrolizáljuk; vagy b) valamely (III) általános képletű (l-oxo-5-indaniloxi)-ecetsav-származékot — ahol X1, X 2, R és R 1 jelentése a fenti — redukálunk. 55 2. Az 1. igénypont szeirnti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - ahol X1, X 2 , R és R1 jelenése az 1. igénypontban megadott — önmagában vagy adott 60 esetben más gyógyahatású anyaggal együtt a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. 3 rajz A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könykiadó igazgatója 77-2693 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes dvnrav ionToztn
