170306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-hidroxi-5-indaniloxi) -ecetsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS I Bejelentés napja: 1974. X. 9. (ME-1781) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1973. X. 12. (405 965) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. április 30. 170306 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 59/25 ""••/ \ /"/--; ! r: Q r; U ,,,r^ ß Feltalálók: CRAGOE Edward Jethro vegyész, Lansdale, Pennsylvania és WOLTERSDORF Otto William vegyész, Chalfont, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás (l-hidroxi-5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új (l-hidroxi-5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására — ahol X*ésX2 R R1 vagy RésR1 halogénatomot jelent, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy 5—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jekent, a közbezárt szénatommal együtt 5—6 szénatomos cikloalkilcsoportot képezhet. Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezetileg hasonló 1-indanonok előállítását a 3 704 314 és a 3 668 241 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek szerkezetileg annyiban térnek el az ismert származékoktól, hogy az l-es helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek diuretikus, szaluretikus és urikozurikus hatással rendelkeznek, és így a folyadék- és elektrolitretencióval járó kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek továbbá a magas vérnyomás kezelésére is alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények formájában beadva nagymértékben csökkentik a nátrium- és kloridion-koncentrációt a szervezetben, a kórosan megnövekedett folyadékszintet normális szintre szállítják le, és enyhítik az ödémával kapcsolatos kóros jelenségeket. Az új vegyületek további előnyös hatása, hogy mentesek a jelenleg ismert diuretikumok és szaluretikumok többségénél fellépő káros mellékhatásoktól. A jelenleg 5 ismert diuretikumok és szaluretikumok túlnyomó többsége ugyanis túlzott mértékű diurézist okoz, amelynek hatására a szervezetben húgysav és/vagy nátriumureát válhat ki, és ez a húgysavkiválás enyhétől igen súlyosig terjedő köszvényhez vezethet. Az (I) 10 általános képletű vegyületek ilyen hatást nem váltanak ki, és így köszvényokozás veszélye nélkül adagolhatok. Az (I) általános képletű vegyületek diuretikus és urikozurikus hatását a következőképpen vizsgáltuk: 15 21—77 kg testsúlyú, kikötött hím csimpánzokat fenciklidinnel megbénítottunk. (A fenciklidint 1,0—1,5 mg/kg-os intravénás dózisban adtuk be, szükség esetén az állatoknak további 0,25 mg/kg bénítószert adtunk. Előzetes vizsgálatok szerint a 20 fenciklidin-adagolás nem befolyásolja a kísérleti eredményeket.) Az állatokat szokásos, aszeptikus klinikai körülmények között előkészítettük a katéteres veseürülési vizsgálatra. A glomerulusok szűrési sebességét (GFR) intravénásán adagolt, pirogén anyagtól mentes 25 inulin alkalmazásával mértük. Az inulin és az ureátok kiürülését, valamint a nátrium-, kálium- és kloridionok kiválasztásának sebességét szabványos Auto-Analyzer készülékkel mértük. (A csimpánzok vérplazmájában levő inulin és ureátok szabadon átszűrőd-30 nek.) A kísérlet első (kontroll) szakaszában három 170306 1
