170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 17 18 2. példa 5-(l -Acetoxi-etü)-6(H)-l ,3-tiazin4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter Az 1. példában leírt eljárással előállított a-(S-(aacetoxi)-propionil-metiltio-imidáto)-dietil-foszfono- 5 ecetsav- p-metoxi-benzilésztert tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. A kapott maradékot 1 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldjuk, és az oldathoz 5 mg olajmentes nátrium-hidrid 1 ml 1,2-dimetoxi-etánnal 10 készített szuszpenzióját adjuk. 5 perces keverés után az elegyhez benzolt adunk, a kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5-(l-Acetoxi-etil>6(H>l,3-tiazin-4 karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A termék fizi- 15 kai állandói a következők: Tömegspektrum: M+ -60 289 m/e értéknél. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 8,5 (d, 3, J = 8Hz, CHCH3), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,85 (m, 2, SCH2 ), 6,2 (s, 3, OCH3), 4,85 (s, 2, CH2 Ar), 3,85 (q, 1, J = 8 20 Hz, CHCH3 ), 2,95 (ABq, 4, Ar-H), 1,6 (s, 1, N = CH). Infravörös spektrum (CHC13 ): p = 3,45, 5,78, 5,82, 6,21, 6,31, 6,62, 6,90, 7,30, 7,69, 8,2, 8,5, 8,85, 9,12,9,45,9,65,9,85,10,5,12,05. 25 3. példa 5-(l -Acetoxi-etil)-6(H)-l ,3-tiazin4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter 1,73 g a-tioformamido-dietil-foszfono-ecetsav-p- 30 metoxi-benzilészter, 1,83 g porított kálium-karbonát, 0,82 g l-klór-3-acetoxi-2-butanon és 30 ml aceton elegyét 2 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot széntetraklorid- 35 ban oldjuk, 9-es pH-értékű foszfátpuffer-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. 92^os hozammal nyers 5-(l-acetoxi-etil)-6(H)-l,3 tiazin-4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert kapunk. A termék infravörös 40 spektrumában (CHC13) a következő sávok észlelhetők: 5,74, 5,84, 6,2, 6,3, 6,65, 6,9, 7,3, 7,69, 8,0, 8,5,9,12, 9,95,10,5 és 12,05 p. 4. példa 45 dl -3-(l -Acetoxi-etil)-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 462 mg (1,23 mmól) a-tioformamido-dietil-foszfono-ecetsav-p-metoxi-benzilészterből a 2. példában leírt eljárással előállított 5-(l-acetoxi-etil)-6(H>l,3- 50 tiazin-4-karbonsav-p-rnetoxi-benzilésztert 12 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 0,834 ml trietilamint adunk, majd az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és nitrogénatmoszférában, 4 óra alatt 0,214 ml azidoacetil-klorid 12 ml metilén-kloriddal készített oldatát 55 adagoljuk be. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 180 ml benzollal hígítjuk, vízzel (pH = 3, 7, illetve 8) háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Kevés A2 -izomert tartalmazó dl-3-(l-acetoxi-etil) 7a-azido-cef-3- 60 em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A terméket harmincszoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5:95 arányú etil-acetátbenzol elegyet használunk. A tiszta terméket 13%-os hozammal kapjuk. 65 A termék fizikai állandói a következők: tömegspektrum: M+ 432 m/e értéknél; infravörös spektrum (CHCI3): 4,7, 5,55, 5,75, 6,18, 8,04, 9,64 p; NMR-spektrum (CDCI3): 5 = 8,6 (d, 3, J = 8 Hz, CHCH3 ), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,5 (s, 2, SCH2 ), 6,2 (s, 3, OCH3), 5,58 (d, 1, J = 1,5 Hz, H6 vagy H7), 5,52 (d, 1, J = 1,5 Hz, H7 vagy H6), 4,8 (s, 2, CH^Ar), 4,04 (q, 1, J = 8 Hz, CHCH3 ), 2,8 (AB-q, 4, ArH). 5. példa dl -3-(l -Acetoxi-etil)-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 170 mg dl-3-(l-acetoxi-etü)-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzileszter;' 170 mg platina-oxid és 25 ml benzol elegyét 45 percig 2,8 atmoszféranyomáson hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. 97%-os hozammal dl-3-(l-acetoxi-etil)-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. A termék fizikai állandói a következők: infravörös spektrum (CHC13 ): 2,91, 3,35, 5,65, 5,78, 6,2, 6,3, 6,75, 6,85, 7,19, 7,30, 7,69, 8,2, 8,5, 9,0, 9,85, 10,55, 10,98 és 12,05 p; NMR-spektrum (CDC13 ): 6 = 8,85 (d, 3, J = 8 Hz, CHCH3), 8,18 (széles s, 2, NH2), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,6 (s, 2, SCHj), 6,2 (s, 3, OCH3), 5,90 (d> 1, J = 1,2 Hz, H6 vagy H7), 5,58 (d, J = 1,2 Hz, H7 vagy H6), 4,82 (s, 2, CH2 Ar), 2,85 (AB-q, 4, ArH). Az 5. példa szerint előállított 7a-amino-vegyületet a következőképpen alakítjuk át a megfelelő 7/3-aminovegyületté: 1. lépés: dl -3-0 -Acetoxi-etil)-7a-(p-nitro-benzilídén-arnino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-rnetoxi-benzilészter 101 mg dl-3-(l-acetoxi-etil)-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, 36 mg p-nitro-benzaldehid, 0,7 g magnézium-szulfát és 5 ml metilén-klorid elegyét 13 órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A dl-3-(l-acetoxi-etil)-7a-(pnitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav p-metoxi-benzilésztert 80%-os hozammal kapjuk. A termék fizikai állandói a következők: infravörös spektrum (CHC13 ): 3,45, 5,62, 5,78, 5,81, 6,1, 6,23, 6,68, 6,89, 7,3, 7,42, 8,2, 8,5, 8,9, 11,0, 11,65 és 12,05 p; NMR-spektrum (CDC13 ): ő = 8,56 (d, 3 J = 8 Hz, CHCH3 ), 8,0 (s, 3, CH3CO), 6,5 (s, 2, SCH 2 ), 6,18 (s, 3, OCH3), 5,15 (d, 1, J = 1,2 Hz, H6 vagy H7), 5,07 (d, J = 1,2 Hz, H7 vagy H6), 4,75 (s, 2, ArCH2), 4,0 (q, 1, J = 8 Hz,CHCH 3 ), 2,82 (AB-q, 4, ArH), 2,0 (AB-q, 4, ArH) 1,42 (s, 1, CH = N). 2. lépés dl -3-{l -Acetoxi-etil)-7/3-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 130 mg dl-3-(l-acetoxi-etil)-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 4 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 0,163 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot adunk. A kapott elegyhez 5 ml dimetil-formamidot, majd 3 ml tetrahidrofurán, 0,063 ml ecetsav és 0,020 ml víz elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 50 ml benzollal hígítjuk, és vízzel hatszor mossuk. A 2. mosófolyadékhoz 2-es pH-értékű foszfátpuffer-9
