170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 11 12 (XIV) általános képletű aldehid és az amin jellegétől függően választjuk meg, tekintetbe véve azt is, hogy a reakció egyensúlyhoz vezet. A reagensek arányának megválasztása szakember számára nem jelent nehézséget. A kapott (XVI) általános képletű vegyületeket továbbá víz jelenlétében palládium-kloriddal is hidrolizálhatjuk. A fenti eljárással előállított (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek értékes antibakteriális hatóanyagok előállításának közbenső termékei. A (XVII) általános képletű vegyületek aminocsoportjának acilezésével gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben hatásos, értékes antibiotikumokat állíthatunk elő. Ezt a reakciót a későbbiekben ismertetjük. Az új dl-7-azido-vegyületeket a (D) reakcióvázlaton ismertetett módszerrel is átalakíthatjuk az antibiotikus hatással rendelkező 7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékokká. A képletekben a szubsztituensek jelentése azonos a fent közöltekkel. A (D) reakcióvázlaton közölt szintézis első lépésében a (XII) általános képletű új 7-azido-vegyületet (XIII) általános képletű új 7-arnino-cef-3-em-4-karbonsav-származékká redukáljuk. A 7-amino-vegyületet ezután nitrittel reagáltatva a megfelelő 7-diazo-cef-3-em-4-karbonsavészterré alakítjuk. A reakcióvázlaton kiindulási anyagként a 7a-amino-származékot tüntettük fel, ez az eljárás azonban a 7/J-amino-vegyületek átalakítására is alkalmas. Az utóbbi lépésben kapott (XVIII) általános képletű 7-diazo-cef-3-em-4-karbonsavésztert ezután — célszerűen tercier amin-azid jelenlétében — brómaziddal, klóraziddal vagy jódaziddal ráagáltatjuk, és így a (XIX) általános képletű 7-halogén-7-azido-cef-3-em-4-karbonsavészterhezl jutunk. E vegyületet megfelelő nukleofil reagenssel reagáltatva (XX) általános képletű 7-metoxi-7-azido-cef-3-em-4-karbonsavészterré alakítjuk. Az így kapott terméket egy lépésben redukáljuk és acilezzük, majd a képződött (XXII) általános képletű szubsztituált cef-3-em-4-karbonsav-észter védőcsoportját lehasítjuk. E lépésben a (XXIII) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavat vagy sóját kapjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XX) általános képletű 7-metoxi-7-azido-cef-3-em-4-karbonsav-észtert (XXI) általános képletű 7-metoxi-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-észterré redukáljuk, majd ezt a vegyületet acilezéssel a (XXII) általános képletű 7-metoxi-7-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-észterré alakítjuk. Egy további eljárásváltozat szerint a (XXI) általános képletű vegyület észtercsoportját lehasíthatjuk, és az így kapott (XIV) általános képletű szabad savat acilezzük. A védőcsoportot önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. Az aralkil-csoportokat, például a benzilcsoportot redukcióval, a szililésztercsoportot hidrolízissel, míg a benzhidrilcsoportot anizol-trifluorecetsav eleggyel távolíthatjuk el. Észterképző csoportként egyéb könnyen lehasítható csoportokat, például triklóretil-, ftálirmdometil-, fenacilvagy terc-butil-csoportot is felhasználhatunk. Amint már a korábbiakban közöltük, a cef-3-em-4-karbonsav-váz 3-as helyzetű szubsztituensét ismert módon más csoportokká is átalakíthatjuk. A 7-amino-észtert önmagában ismert módon diazotáljuk. A reakciót előnyösen vizes vagy vizes-szerves oldószeres közegben végezzük, és reagensként például sav jelenlétében nátrium-nitritet vagy szerves nitritet használunk. Az eljárásban aktív hidrogént nem tartalmazó szerves oldószereket, például metilén-kloridot, étert, benzolt, toluolt vagy kloroformot használhatunk fel. A reakciót elényösen körülbelül 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsék-5 léten végezzük. A kapott diazovegyületet ismert módon különíthetjük el. A halogénazid közbenső termék előállítása során a diazovegyületet —25 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, a kívánt termék kialakulását biztosító ideig 10 halogén-aziddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószeres közegben végezzük. Oldószerként aktív hidrogént nem tartalmazó anyagokat, például metilén-kloridot, kloroformot, benzolt, toluolt, étert vagy hasonlókat, vagy azok elegyeit 15 alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen egy második azid, például lítium-azid vagy tercier ammónium-azid, így trietilammónium-azid jelenlétében végezzük, ilyen körülmények között ugyanis elkerülhetjük a nem kívánt 7-díbróm-vegyület képződését. A halogén-azi-20 dot a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben adagoljuk. A második azid mennyisége nem döntő jelentőségű; ezt a vegyületet előnyösen fölöslegben adagoljuk. Ilyen körülmények között optimális reakciókörülményeket és maximális hoza-25 mot biztosíthatunk. A reakció lezajlása után a halogén-azid-vegyületet elkülönítjük, és kívánt esetben ismert módon, például kromatográfiás úton tisztítjuk. A szintézis következő lépésében a halogénatomot metoxicsoportra cseréljük, azaz a halogén-azid-vegyü-30 letet metoxicsoportot szolgáltató reagenssel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer, például metilén-klorid, kloroform, benzol, toluol, éter vagy petroléter jelenlétében végezzük. Olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyek nem tartalmaznak 35 aktív hidrogént. A nukleofil szubsztitúcióban reagensként például metanolt használhatunk. A reakciót előnyösen nehézfém-kationt szolgáltató vegyület, például ezüstsó jelenlétében végezzük. A szintézis következő lépésében a 7-azido-7-met-40 oxi-vegyületet 7-amino-7-metoxi-vegyületté redukáljuk. A redukciót igen sokféle módon végrehajthatjuk, előnyösen azonban nemesfém-katalizátor, például platina, palládium, platina-oxid vagy palládium-oxid jelenlétében hidrogénezzük az azidocsoportot. A re-45 akciót ismert módon hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a redukciót megfelelő acilezőszer jelenlétében végezzük; ekkor közvetlenül a kívánt 7-acilamido-7-metoxi-származékokhoz jutunk. Egy másik eljárásváltozat szerint a 7-amino-7-metoxi-vegyületet külön 50 lépésben acilezzük. Az acilezést önmagában ismert, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő módon hajthatjuk végre. A találmány szerint továbbá az új dl-7j3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok acilezésével Gram-ne-55 gatív és Gram-pozitív kórokozó baktériumok ellen hatásos, új dl-7ß-acilamido-cef-3-em4-karbonsav-szarmazékokat állíthatunk elő. Az acilezésben az új dl-7a-amino-vegyületekből is kiindulhatunk, és a kapott dl-7a-acüamido-cef-3-em-4-karbonsavakat is-60 mert módon a megfelelő, antibiotikus hatással rendelkező 7ß-acilamido-vegyületekke alakíthatjuk. Az új d 1 - 7- acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat ismert módon rezolválhatjuk. Amint már korábban közöltük, a rezolválást a szintézis korábbi szakaszá-65 ban, például az új dl-7a-azido- vagy dl-7oc-amino-cef-6