170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

7 170304 bázist adunk. Az erős bázis az aktiválószer szerepét tölti be, és szervetlen vagy szerves bázis lehet. Bázisként előnyösen litiumalkil- vagy litiumarü-vegyületeket, például 1-4 szénatomos litiumalkil-vegyületeket, így terc-butil-litiumot vagy n-butil-litiumot vagy fenil-litiumot alkalmazhatunk, azonban nátriumhidridet vagy litium-di-izopropil-amidot is felhasználhatunk. Az aktiválószert alacsony hőmérsékleten, így —110 C° és 0 C° közötti, előnyösen -100 C° és -60 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen közömbös atmoszférában adjuk a (VII) általános képletű vegyület oldatához. Az aktiválószert 1-3 súlyrész mennyiségben adagoljuk. Az erős bázis (előnyösen fenil-litium) beadagolása után a reakdóelegyhez dipoláros aprotikus segédoldószert adunk. A „dipoláros aprotikus oldószer" megjelölésen erősen dipoláros, savas protonokat nem tartalmazó oldószereket értünk, amelyek közül különösen előnyösnek: bizonyult a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid, N-metil-pirrolidon és a dimetil-acetamid. Az oldószert és a segédoldószert előnyösen egymás után adjuk be, ez azonban a reakció menete szempontjából nem döntő jelentőségű. Ennek megfelelően az oldószert, a segédoldószert és az erős bázist tetszés szerinti sorrendben adhatjuk a (VE) általános képletű 7a-imino-vegyülethez. Az oldószer, a bázis és a segédoldószer beadagolása után a reakdóelegyhez egyetlen részletben, a lehető leggyorsabb ütemben 1—5 mólekvivalensnyi fölöslegben vett savat adunk. Savként tetszés szerinti szerves vagy szervetlen savat felhasználhatunk, feltéve, hogy nem károsítja a cef-3-em-4-karbonsav-vegyület gyűrűjét. A reakdóelegyhez előnyösen 1—5 szénatomos karbonsavat, célszerűen ecetsavat adunk. A savat tetrahidrofurános oldatban, vagy vízzel együtt adhatjuk be. A sav protonforrásként szolgál; a protonok a reakcióban felhasznált oldószerrel szolvatálódnak. A sav beadagolása után a reakdóelegyben (VIII) általános képletű 7/3-imino-vegyület képződik. Ezt a vegyületet ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. A szintézis következő lépésében a (VIII) általános képletű |7/J-imino-vegyületet (IX) általános képletű 70-amino-vegyületté alakítjuk. Az eljárás során a (VEI) általános képletű vegyületet savas katalizátor jelenlétében aminnal reagáltatjuk. Aminként például anilint, hidrazint vagy hidrazin-származékokat, például fenilhidrazint vagy 2,4-dinitro-fenilhidrazint alkalmazhatunk. Savas katalizátorként erős szerves vagy szervetlen savakat, például sósavat vagy p:toluolszulfonsavat használhatunk fel. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a (VIII) általános képletű vegyületet anüin-hidrokloriddal reagáltatjuk, amely egyszerre tölti be a sav és az amin szerepét. Ugyancsák előnyös, ha aminként 2,4-dinitro-fenilhidrazint és savként p-toluolszulfonsavat használunk. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a nem kívánt hidrolízist vagy a gyűrű károsodását kiküszöböljük. A reakciót előnyösen 1-5 szénatomor alkanolos közegben, például metanolban vagy etanolban hajtjuk végre, azonban egyéb oldószereket, például dimetoxietánt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot is felhasználhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A felhasznált* sav és amin aránya az aldehid és az amin jellegétől függően változik," a reakció ugyanis egyensúlyhoz vezet. A reagensek arányának megfelelő megválasztása szakember számára nem jelent nehézséget. 5 A fent ismertetett reakciókörülmények a nehezen hidrolizálható, például erősen elektronegatív csoportokat tartalmazó Schiff-bázisok bontására alkalmasak. Ha a Schiff-bázist például benzaldehiddel képeztük, az iminvegyület bontását a következőképpen is végre-10 hajthatjuk: A 7ß-imino-vegyületet éterben oldjuk, majd lassú ütemben p-toluol-szulfonsav éteres oldatához adjuk. A reakcióban aminvegyületre nincs szükség. A képződött só kristályos termék vagy olaj alakjában kiválik a 15 rendszerből. Az étert dekantálással vagy más alkalmas módszerel eltávolítjuk, majd a tozilát-sót lúgos (pH = 8) vizes oldattal kezeljük, és a 7jS-amino-vegyületet extrakcióval elkülönítjük. Egy másik eljárásmód szerint a 7j3-imino-vegyületet 20j 5-15 percig 2-2,5 pH-értékű pufferoldattal kezeljük, majd a szabad aldehidet éteres extrakcióval eltávolít! juk, az elegyet pH = 8 értékre lúgosítjuk, és végül a 7j3-amino-vegyületet extrakcióval elkülönítjük. Az (A) reakdóvázlaton feltüntetett vegyületek 25 mindegyike totálszintézis terméke, és így d- és 1-konfigurációjú vegyületek racém elegyei formájában képződnek. Az optikailag aktív izomereket rendszerint az (A) reakdóvázlaton feltünteti szintézis végén, azaz a (IX) általános képletű vegyület előállítása után külö-30 nítjük el. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (Dí) általános képletű vegyületeket acilezzük, majd a kapott dl -7^-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat rezolváljuk. A rezolválás során például a racém elegyet optikailag aktív bázissal reagáltatjuk, a 35 diasztereomer vegyületeket elválasztjuk egymástól, majd az egyes diasztereomereket a megfelelő optikailag aktív szabad savakká vagy azok sóivá alakítjuk. A (IX) általános képletű dl-7/J-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokból acilezéssel a (X) általános 40 képletű új vegyületeket állíthatjuk elő. A (X) általános képletű vegyületek védőcsoportjainak lehasításával a (XI) általános képletű új szabad savakhoz jutunk. Egy másik eljárásváltozat szerint a (XII) általános képletű dl-7a-azido-vegyületeket (XIII) általános 45 képletű új dl-7a-amino-vegyületekké redukáljuk. Ez a módszer a B helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek átalakítására alkalmas. Az eljárást a (B) reakdóvázlaton mutatjuk be. A (XII) általános képletű vegyületek redukcióját 50 például katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük; katalizátorként nemesfémeket, így platina-oxidot használhatunk. Redukáló rendszerként azonban alumíniumamalgámot, cink/ecetsav rendszert vagy réz/tiofenol rendszert is felhasználhatunk. A karboxilcsoport vé-55 dőcsoportját könnyen lehasíthatjuk, és így a megfelelő 7a-amino-3-Y-cef-3-em-4-karbonsavakhoz jutunk. A benzhidril-, terc-butil-, p-metoxi-benzil- és p-metoxi-fenoxi-metil-védőcsoportot például savas, így trifluor-ecetsavas kezeléssel, míg a fenacil- és 2,2,2-tri-60 klór-etil-csoportot cink/ecetsav rendszerrel hasíthatjuk le. A „védőcsoport" megjelölésen a 3 697 515 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbán ismertetett csoportokat értjük. A (B) reakdóvázlaton feltüntetett szintézisben 65 racém 7a-azido-vegyületekből indulunk ki, és racém 4