170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

170304 37 38 46. példa dl-3<l-ffidroxi-etil)-7/3-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsó Mágneses keverővel felszerelt egy nyakú lombikba 95 mg dl-3-(l-acetoxi-etil>7j3-(2-tienil-acetamido>7- 5 metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót és 2,6 ml citrus-acetil-észterázt mérünk be. A kapott oldatot 30 C°-ra termosztált fürdőbe helyezzük, és ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 6,7 ± 0,1 értéken 10 tartjuk. 15 óra elteltével a bázisadagolás üteme már igen lassú. A reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 900 mg porított nátriumkloridot adunk hozzá, és keverjük. A kapott szuszpenzióra 4 ml etil-acetátot rétegezünk, és erélyes 15 keverés közben 6 n sósavoldattal pH = 2,1 értékre savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2x1 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, 2x2 ml vízzel mossuk, majd 12,5 ml vízre rétegezzük, és erélyes keverés 20 közben 6 n vizes kálium-hidroxid-oldattal pH = 5,4 értékig semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, az oldott etil-acetátot vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk. dl-3-(l-Hidroxi-etil)-70-(2-tienü-acetamido)-7-metoxi-cef-3-em4-karbon- 25 sav-káliumot kapunk. 47. példa dl -3-(l -Karbamoüoxi-etil)-7j3-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav 30 61 mg dl-3-(l-hidroxi-etil)-7j3-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-káliumsót 2 ml 0,05 mólos foszfátpuffer-oldatban (pH = 7) oldunk, és az oldatra 2 ml etil-acetátot rétegezünk. Az elegyet jégfürdőn keverjük, és 2,5 n sósavoldattal pH = 2,2 35 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x2 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. dl-3-(l- 40 Hidroxi-etil>7ß-(2-tienü-acetamido>7-metoxi-cef-3-em-4 karbonsavat kapunk. A kapott szabad savat 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz nitrogénatmoszférában, —40 C°-on 15 jul klórszulfonil-izocianátot adunk, és a 45 kapott oldatot 4 órán át -40 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez -40 C°-on 0,3 ml 0,1 mólos foszfátpuffer-oldatot (pH = 7) adunk, és a tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk. A nedves maradékhoz 2 ml 0,1 mólos foszfátpuffert (pH = 7) és 2 ml etil-acetá- 50 tot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük, majd 5%-os vizes trinátrium-foszfát-oldattal és 2,5 n nátrium-hidroxid-oldattal pH = 8-ra lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és 2 ml foszfátpuffer-oldattal (0,1 mólos oldat, pH = 7) 55 mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 2,5 n sósavoldattal pH = 2,2 értékre savanyítjuk, és 2x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vá- 60 kuumban bepároljuk. dl-3-(l-Karbamoiloxi-etil)-7j3-(2-tienü-acetamido>7-metoxi-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. A kapott szabad sav mintáját 1,05 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vízzel össze- 65 keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. dl-3-(l-Karbamoiloxi-etil)-70-(2 tienü-acetamído)-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót kapunk. 48. példa dl -7|3<2-tienü-acetamido)-3< 1 -piridinium-etil)-cef-3-em-4-karbonsav 0,20 g dl-7/3-(2-tienil-acetamido)-3<l-acetoxi-etil> cef-3-em-4-karbonsav, 0,10 g kálium-tiocianát és 0,10 ml piridin 0,50 ml vízzel készített oldatát 85%-os foszforsawal pH= 6,5 értékre savanyítjuk, és 60 C°-ra termosztált fürdőn 4 órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 6x1 ml 25%-os metil-izobutil-ketonos Amberlite LA-1 oldattal (acetát-forma) extraháljuk. Végül az elegyet 1 ml metilizobutil-ketonnal mossuk. A vizes fázist éjszakán át 5 C°-on tartjuk. Csapadékként dl-7/H2-tienil-acetamido;)- 3-(l-piridinium-etil)-cef-3-em4-karbonsav válik ki.' 49. példa dl - 7(3-Amino-3-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il) -tio-etil)-cef-3-em-4-karbonsav 286 mg dl-7/3-amíno-3-(l-acetoxi-etil)-cef-3-em4-karbonsav, 2 ml víz és 1 ml aceton elegy éhez pH = 7,9 érték eléréséig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A lúgadagolás alatt az elegyet keverjük. A kapott oldatot 60 C°-ra termosztált fürdőbehelyezzük, és 174 mg l-meíil-l,2,3,4-íetrazolil-5-tiol 1 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 3 órán át 60 C°-on tartjuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és 6 n sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. A hideg elegyet 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. dl-7ß-Amino-3-(l-(l-metil-1,2,3,4 tetrazol-5-il)-tio-etil)-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. 50. példa dl -7(3-(D-2-Formiloxi-2-fenilacetamido)-3-[ 1 -(1 -metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-etil]-cef-3-em4-karbonsav 171 mg dl-7/3-amino-3-[l-0-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-etil]-cef-3-em4-karbonsavés 250 mg nátriumhidrogén-karbonát 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal készített, jéghideg oldatához 199 mg D-2-formiloxi-2-fenil-acetil-klorid 2 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet 1 órán át hűtés közben, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont vákuumban lepároljuk. A vizes maradékot 5 ml vízzel hígítjuk, 10 ml etil-acetáttal fedjük, jégfürdőn hűtjük, és keverés közben 6 n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Nyers dl-7j3-(D-2-formiloxi-2-fenüacetamido)-3-[l-(l-rnetií-l,2,3,4-teíiazol-5-ü) tio-etil]-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. 51. példa dl -7/J<D-2-Hidroxi-2-fenilacetamido)-3-[ 1 -(1 -metil- 1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-etU]-cef-3-em4-kaibonsav 246 mg dl-7j3-(D-2-formiloxi-2-fenil-acetamido)-3-[ 1 -(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5 -il)- tio-etil ] -cef-3 -em^íkarbonsav 250 mg nátrium-hidrogén-karbonátot tai-19