170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 27 28 metoxi-benzilésztert, illetve dl-3-(5-metil-2-furil)-7j3 (2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert használunk fel, dl-3-p-klór-fenil-70-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót, dl-3-p-ciano-fenü-7^-(2-tieni]-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót, dl -3-p-karbometoxi;fenil-7/3-(2-tienfl-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót, dl-3-(4-piridil)-7ß-(2-tienil acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót, dl-3-(2-furil>7)3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4 karbonsav-nátriumsót, illetve dl-3-(5-metil-2-furü)-7/3-(2-tienil-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav nátriumsót kapunk. A fenti eljárással előállított dl-3-p-karbometoxi-fenil-7j3-(2-tienü-acetamido)-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsó fizikai állandói a következők: NMR-spektrum (D2 0): S = 3,68 (SCH2 ), 3,88 (CH 2 CO), 4,68 (HDO), 5,16 (d), 5,67 (d, J = 5 Hz, H-6 és H-7), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Tömegspektrum (a nátriumsó és diazometán reakciójával előállított metilésztert vizsgálva): 472,0714 (a C22 H 20 N 2 0 6 S 2 képlet alapján számított érték: 472,0763). 14. példa_ a(S4-Piridaciltio-imidáto)-dietil-foszfono-ecetsavp-metoxi-benzilészter 1,75 g N-tioformamido-a-amino-dietil-foszfonoecetsav-p-metoxi-benzilészter, 1,80 g 4-piridil-klórmetil-keton, 2,58 g porított kálium-karbonát és 40 ml aceton elegyét 30 percig szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd az elegyet szűrjük és bepároljuk. c^(S-4-Piridacütio-irnidáto)-dietil-foszfono-ecetsav-p-metoxi-benzüésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 1,2 (m), 4,0 (m, P/OEt 2 /), 3,80 (s), (OMe), 4,49 (s, COCH2 S), 5,20 (s, OCH 2 Ph), 8,44, 8,50 (SCH=N), 6,80, 6,95, 7,26, 7,41 (C6 H 4 ), 7,8 (m), 8,8 (m, piridil). 15. példa 5-{4-Piridü)-6(H)-l,3-tiazin4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter a-(S4-piridaciltio-imidáto)-dietil-foszfono-ecetsavp-metoxi-benzilésztert benzollal öblítünk, majd 40 ml glikol-metiléterben oldunk, és az oldathoz 115 mg olajmentes nátrium-hidrid és 25 ml glikol-metiléter elegyét adjuk. 5 perc elteltével az elegyhez benzolt adunk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2,56 g 5-(4-piridil)-6(H)-l,3-tiazin4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13 ): 6 = 3,58 (s, SCH2 ), 4,98 (s, OCH2 Ph), 8,27 (s, SCH=N), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. 16. példa 3-(4-Piridil)-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-met-oxi-benzilészter 2,56 g 5-(4-piridil)-6(H)-l,3-tiazin4-karbonsav-pmetoxi-benzilészter és 100 ml diklórmetán elegyébe 0 C°-on 2,5 ml trietil-amin 100 ml diklórmetánnal készített oldatát, majd 1,32 g azido-acetü-klorid 100 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Mindezeket a műveleteket nitrogénatmoszférában végezzük. A reakcióelegyet 5 percig 25 C°-on tartjuk, majd benzollal hígítjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,56 g nyers 3-(4-piridil)-7(3-azido-cef-3-em4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert kapunk, amelyet tisztítás céljából 30 g szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként etil-acetátot használunk. 5 A tisztított termék fizikai állandói a következők: NMR-spektrum (CDCI3): 6 = 3,62 (s, SCH2 ), 3,80 (s, OCH3), 4,66 (d), 4,70 (d, J = 2 Hz, H-6 és H-7), 5,00 (s, OCH2 Ph), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Infravörös spektrum (film): 4,73 (azid), 5,61 10 (/Maktám), 5,78 (észter) p. Tömegspektrum: 423, 395,230,175,194,121,104. 17. példj. Í(4iPiridil>7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-met-15 oxi-benzilészter 117 mg 3-(4-piridil)-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, 10 ml benzol és 100 mg platina-oxid elegyét 1 órán át 2,8 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. Ezután az elegyhez friss katali-20 zátort adunk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. Az elegyet szűrjük, és 'a szűrletet bepároljuk. 3-(4-Piridü)-7a!-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert kapunk. Infravörös spektrum (film): 3,0 (NH2 ), 5,63 OS-laktám), 5,76 (észter)//. Tömegspekt-25 rum: 397,356,341,218,175,121. 18. példa 3-(4 *- PMdü)-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 30 50 mg 3-(4-piridil)-7a-amino-cef-3-em4-karbonsavp-metoxi-benzüésztert 10 ml diklórmetánban, 1 g magnézium-szulfát jelenlétében 99 mg p-nitro-benzaldehiddel reagáltatunk. 2 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 3-(4-Piridil)-7a-(p-35 nitro-benzilidén-amino)-cef-3 - em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. 19. példa 3-(4 •*- Piridil)-7^-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-40 em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 120 mg 3-(4-piridil)-7a(p-nitro-benzüidén-amino> cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, —78 C°-on 2,3 mól fenillítium 6 ml tetrahid-45 rofuránnal készített oldatát (130 X) adjuk. Az elegyhez 15 ml dimetil-formamidot, majd 0,3 ml ecetsav 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 C°-ra melegítjük, benzollal hígítjuk, és vízzel hatszor mossuk. Az ötödik mosófolyadékhoz 50 pH = 8 értékű foszfátpuffert adunk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3-(4-PiriáUl)-7j^(p-mtro-benzmdén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és 3-(4-piridil)-7a-(p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em4-karbon-55 sav-p-metoxi-benzilészter 1:1 arányú elegyét kapjuk. 20. példa 3-(4-Piridü)-7ß-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-met-oxi-benzilészter 60 88 mg 2,4-dinitro-fenil-hidrazin-tozilát és 5 ml etanol elegyéhez 120 mg (3<4-piridü)-7/Hp-nitrobenzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilészter 0,5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük, és 65 a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz pH = 8 értékű 14
