170304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
170304 23 24 karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13 ): S = 4,16 (d), 4,52 (d, J = 1,5 Hz, H-6 és H-7), 2,0 (széles, NH2 ), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Infravörös spektrum: 5,62 (laktam), 5,72 (észter) fi. Ha a fenti eljárásban dl-3-fenil-7a-azido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter helyett dl-3-pklór-fenil-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilészterből, dl-3-p-ciano-fenil-7a-azido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterb ól, dl -3-(4-piridil)-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből, dl -3-(2-furil)-7aazido cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből, illetve d 1 -3-(5-metil-2-furü)-7a-azido-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből indulunk ki, dl-3-pklór-fenil-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, d 1 -3-p-ciano-fenil-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -p-karbometoxife n ü-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(4-piridü)-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(2-furil)-7a-aminoce f-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve d 1 -3-(5-metü-2-furü)-7a-amino-cef-3ern4-karbonsavp-metoxi-benzilésztert kapunk. A fenti eljárással előállított dl-3-p-karbometoxi-feni 1- 7 a- a m i n o -cef- 3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter fizikai állandói a következők: infravörös spektrum: 3,0 (NH), 5,62 (laktam), 5,79 (észter) p. NMR-spektrum (CDC13 ): 6 = 4,24 (d), 4,58 (d, J = 2 Hz, H-6 és H-7), 2,3 (széles, NH2 ), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. Tömegspektrum: 454, 398,332,323,121. A 7a-amino-vegyületeket a következőképpen alakítjuk át a megfelelő 7|3-amino-vegyületekké: 1. lépés: dl-3-Fenil-7a-(p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 101 mg dl-3-fenil-7a-amino-cef-3-em4-karbonsavp-metoxi-benzilészter, 36 mg p-nitro-benzaldehid, 0,7 g magnézium-szulfát és 5 ml metilén-klorid elegyét 2 órán át keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 133 mg dl-3-fenil-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-cef-3-em4-karbonsav p-metoxi-benzilésztert kapunk; NMR-spektrum (CDC13 ): 6 = 8,55 (CH=N). Ha a fenti eljárásban dl-3-fenil-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter helyett dl-3-pklór-fenil-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, dl-3-p-ciano-fenil-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, d 1 -3 <4-piridil)-7a-amino-cef-3m4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3(2-furil)-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl-3-(5-metil-2-furil)-7a-amino-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert használunk fel, dl-3-p-klórfe nil- 7 a- ( p- n i t r o-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-ciano-fenil-7a(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-pmetoxi-benzilésztert, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7a-(pnitro-benzilidién-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-(4-piridil)-7a-(p-nitro-benzilidé n- amino)- cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(2-furil)-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl-3-(5-metil-2-furil)-7of-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A fenti eljárással előállított dl-3-p-karbometoxi-fe-5 nil-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-kaibonsav-p-metoxi-benzilészter fizikai állandói a következők: NMR-spektrum (CDC13 ): ő = 8,60 (CH=N), a további sávok megfelelnek a szerkezetnek. 10 2. lépés: dl-3-Fenü-7a-(p-nitro-benzmdén-amino)-cef-3-em-4-karbönsav: phmetoxi-benzflészter 130 mg dl-3-fenil-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 4 ml tet-15 rahidrofuránnal készített, -78 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 0,163 ml 2,3 mólos fenillítium-oldatot adunk. Ekkor a dl-3-fenil-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 7-lítium-származéka képződik. A reakcióelegyhez 20 5 ml dimetil-formamidot, majd 3 ml tetrahidiofurán, 0,063 ml ecetsav és 0,020 ml víz elegyét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 50 ml benzollal hígítjuk, és vízzel hatszor mossuk. A második mosófolyadékhoz pH = 2 értékű foszfátpuffert, 25 míg az ötödik mosófolyadékhoz pH = 8 értékű foszfátpuffert adunk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, d 1 - 3- Fenü-7a-(p-nitro-benzJlidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és dl-3-fenil-7a-(p-30 nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 2:1 arányú elegyét kapjuk, csaknem kvantitatív hozammal. A dl-3-fenil-7ß-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter NMR-spektrumában 8,70 6-értéknél CH=N sáv 35 jelenik meg. Ha a fenti eljárásban dl-3-fenil-7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter helyett dl-3-p-klór-fenfl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, 40 dl-3pcianoíenil-7a-(pnitro-benzilidén-amino)<;ef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, dl -3-p-karbometoxi-fenfl-7o^(p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-(4-piridil)-7 a-(p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-45 metoxi-benzüésztert, dl-3-(2-furil)-7a!-(p-nitro-benzflidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, illetve dl-3-(5-metü-2-furil>7a-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi benzilésztert használunk fel, dl-3-p-klór-fenil-7/3-(p-nitro-ben-50 züidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-p-ciano-fenil-7jS-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-p-karbometoxi-fenil-7p^(p-nitro-benzüidén-amino)cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl-3-(4-55 piridil)-70-(p-nitro-benzilidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert, dl -3-(2-furil)-7ß-(p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxibenzilésztert, illetve dl-3-(5-metil-2-furil>7a-(p-nitrobenzilidén-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-50 benzilésztert kapunk. A fenti eljárással előállított dl-3-p-karbometoxi-fenil- Iß- ( p-nitro-benzüidén-amino)-cef-3-em4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztei fizikai állandói a következők: NMR-spektrum (CDC13): ő = 8,73 (CH=N); a 65 további sávok megfelelnek a szerkezetnek. 12
