170289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(N-metil-N-feniletil-3-aminopropil) -teofillin-származékok előállítására
15 170289 16 N-metil-benzilamin-hidrobromid csapódik ki fehér kristályos csapadékként (olvadáspont 160°), amelyet elkülönítünk. A toluolos oldatot vízzel mossuk és ezután 1050 ml 1 n sósavval rázogatva extraháljuk a bázist. A vizes sósavas fázisból 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal a bázist ismét kicsapjuk. Ezt toluollal felvesszük és az oldószer lepárlása után vákuumban desztilláljuk. 220°-on és 0,03 torr nyomáson 311 g (kitermelés az elméletinek 91%-a)7-[3-(N-metil-N-benzil)aminopropil]-teofillin desztillált sűrű világossárga olajként, amelynek törésmutatója np* = 1,5748. A bázist etanolból kristályok alakjában kiválik, olvadáspont 86—88°. A hidroklorid, amelyet etanolból kapunk, etanolból átkristályosítva 214,5-216°-on olvad. II. 7-(3-metü-aminopropil)-teofillin 10 g palládium-szén katalizátort (10%) 100 ml etanolban előhidrogénezünk. Ehhez hozzáadjuk 204,6 g (0,6 mól) 7-[3-(N-metil-N-benzil>aminopropil]-teofillin 400 ml etanollal készített oldatát és 40°-on hidrogénnel rázogatjuk. A számított hidrogén mennyiségét 6 órán belül felveszi. A katalizátor elkülönítése és az etanol bepárlása után olaj marad vissza, amelyet vákuumban ledesztillálunk. 192-194°-on és 0,03 torr nyomáson 137 g (kitermelés az elméletinek 91%-a) 7-(3-metil-aminopropil)-teofillin desztillál, amelynek törésmutatója ng = 1,5588. Olvadáspont 62,5-64,5.° A hidroklorid olvadáspontja 265°. III. 0-3,4-dildór-feniletil-klorid 300 ml dietiléterben levő 424,0 g (1,1 X 3,24 mól) tionil-klorid oldatához keverés közben 2 óra alatt 618,5 g (3,24 mól) |3-3,4-diklór-feniletanol [R. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 78, 5612, (1956)], 252,2 g (3,24 mól) száraz piridin és 300 ml dietiléter keverékét csepegtetjük. Ennek során a keverék forrásig melegedik, ekkor a szedőlombikba éter desztillál át. A reakciókeveréket vízfürdőn melegítjük, míg kb. 500 ml desztülátum átmegy, ekkor a belső hőmérséklet kb. 85°-ra emelkedik. 42 g tionil-klorid hozzáadása után még két órát keverjük ezen a hőmérsékleten. A lehűlt reakcióterméket 1 liter éterben oldjuk, 1 liter jeges vízbe öntjük és a vizes réteget az éteres oldat elkülönítése után még kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kalcium-kloriddal szárítjuk és bepároljuk. A maradék 142—145°-on 11 torr nyomáson színtelen olaj alakjában desztillál át, törésmutatója nD5 = 1,5631. Kitermelés 602 g (az elméletinek 89%-a). B) A végtermék előállítása A II. pont szerint kapott 7-(3-metil-aminopropil)teofúlin 158,8 g-ját (2 X 0,316 mól) és 66,1 g (0,316 mól) 0-3,4-diHór-feniletil-kloridot (III. pont szerint előállítva) összekeverünk és nitrogénatmoszférában keverés közben 3 órán át 145°-on melegítünk. A reakciókeveréket 110°-ra hagyjuk hűlni, 1 liter toluolt adunk hozzá és 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtőt alkalmazva. A kivált 7-(3-metil-aminopropil)teofillin-hidrokloridot (90 g) leszívatjuk. Ez 263—265°-on olvad. Ezután a toluolos szűrletet vízzel mossuk, majd 2,7 liter forró 0,1 n sósavoldattal összekeverve a végterméket kivonjuk. A vizes sósavas oldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a kivált bázist toluollal felvesszük, és kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 103 g 7-[N-metil-N-(/3-3,4-diklór-feniletil)-3-aminopropü] -teofillin marad vissza. A kapott termék egy mintája golyós hűtő alkalmazásával desztillálva 210-220°-os 5 légfürdő hőmérsékleten és 0,001 torr nyomáson megy át, halvány sárga, nagyon sűrű olajként, törésmutatója nDs = 1,5850. Hidroklorid: 92 g bázist 150 ml etanol és 300 ml etil-acetát meleg elegyében oldunk, és gyenge savas 10 kémhatásig sósavgázt vezetünk be, így 95 g só válik ki. Metanolból átkristályosítva 91 g hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 226—228°, az anyag 40:50:10 arányú kloroform: ciklohexán: dietil-amin rendszerben vizsgálva a kormatográfiásan tisztának 15 mutatkozik. 17. példa 7-[N-Metil-N-(/3-3-klór-4-metoxi-feniletü-3-aminopropil]-teofulin A) A kiindulási anyag előállítása 20 I. j3-3-klór-4-metoxi-feniletil-klorid 750 g (4,02 mól) 0-3-klór-4-metoxi-feniletanolt [L. S. Fosdick és munkatársai J. Org. Chem. 68,842, (1946)] a 16. példa A/III. pontja szerint tionil-kloriddal és piridinnel dietiléteres oldatban kezelve klóro-25 zunk. Feldolgozás után 770,6 g (kitermelés az elméletinek 94%-a) /3-3-klór-4-metoxi-feniletil-kloridot kapunk, amelynek forráspontja 102°, 0,005 ton nyomáson és törésmutatója ng = 1,5555. B) A végtermék előállítása 30 132,2 g (2X0,27 mól( 7-(3-metil-aminopropil> tiofülint és 55,6 g (0,27 mól) j3-3-klór-4-metoxi-fenüetil-kloridot a 16. példa B) pontja szerint kondenzálunk és feldolgozunk. így 111 g 7-[N-metil-N-(|3-3-klór-4-metoxi-fenüetü)-3-aminopropil]-teofillint ka-35 punk. Az anyag kis mintája 225—230° légfürdő hőmérsékleten 0,001 torr nyomáson desztillál át, halvány sárga olajként, amelynek törésmutatója tip 5 =1,5774. Hidroklorid: 500 ml etanolban levő 100 g anyag 40 oldatának sósavgázzal történő semlegesítésekor 82,4 g fehér só válik ki, amely metanolból való átkristályoátás után 240—245°-on olvad. A kitermelése az elméletinek 74%-a. 45 18. példa 7-[N-Metü-N-(j3-3,4-diklór-fenüetü>3-aminopropil]-teofillin A) az előtermék előállítása 7-[N-()3-3,4-diklór-femletü>3-50 arninopropilj-teofillin Egy háromnyakú lombikban 38,0 g (0,2 mól) /?-3,4-diklór-fenüetü-arnint [F. Bennington és munkatársai, J. Org. Chem. 25,2066, (I960)] és 20,2 g (0,2 mól) trietil-amint valamint 100 ml toluolt adagolunk. 55 Keverés közben szobahőmérsékleten 90 perc alatt 60,2 g (0,2 mól) 7<3-brömpropil)-teofíllinból és 300 ml toluolból álló szuszpenziót adunk hozzá és további 16 órát forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. A kivált trimetilamin-hidrobromidot adott esetben a 60 j3-3,4-diklór-feniletil-amin-hidrobromidot leszívatjuk, a szűrletet vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk. 15 ml 48%-os vizes hidrogénbromid hozzáadása után kristályok válnak ki, amelyeket izolálunk és metanol-65 ból átkristályosítunk. így 57,5 g (kitermelés az
