170277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz [bisz (béta-hidroxietil)- amino [4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VIII. 1. (JA-708) Japáni elsőbbsége: 1973. VIII. 2. (86937/73), 1974.1.22.(9515/74) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170277 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 487/04 •/-i-'-t:^/ Feltalálók: MURAKAMI Masuo vegyész, Tokió, TAKAHASHI Kozo vegyész, Tokió, IMÁI Kazuo vegyész, Saitama, KOJIMA Tadao vegyész, Saitama, TAMAZAWA Kazuharu vegyész, Saitama, Japán Tulajdonos: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokió, Japán Eljárás 2,6-bisz[bisz(ß-hidroxietil)-amino]-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d]pirimidin előállítására 1 A találmány tárgya javított eljárás a (IV) képletű dipyridamol, a 2,6-bisz[bisz(0-hidroxietil) amino]-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin előállítására a (II) képletű 2,6-bisz[bisz(ß-hidroxietil)-aminoszulfonil ]-4,8-dipiperidino pirimidó [5,4-d ]pirimidinből. Ismeretes, hogy a (IV) képletű dipyridamolt elő lehet állítani (I) képletű vegyületből és dietanol-aminból (161 165 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, szabadalmas: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.). Az ismert eljárás szerint a (IV) képletű vegyület 10 előállítása céljából az (I) képletű vegyületet szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dietanol-aminnal reagáltatják, majd a keletkezett (II) képletű 2,6-bisz[bisz(/í-hidroxietil)-amino-szulfonil]-4,8-dipiperidinopirimidó [5,4-d] pirimidint dietanol-amin jelenlétében 15 vagy anélkül melegítik. Folytatva a dipyridamol előállítása körében végzett kutatásainkat meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) képletű vegyületet alkáli-hidroxiddal melegítve kvantitatív hozammal állíthatjuk elő a (III) képletű új 20 2,6 -bisz[0- hidroxietil-amino)-etoxi]-4,8-dipiperidinopirimido [5,4-d]pirimidint. Ha pedig a (III) képletű vegyületet foszfátpufferrben melegítjük, akkor nagy — 80-90%ros - hozammal igen tiszta dipyridamolt kapunk. ,25 A találmány tárgya tehát javított eljárás dipyridamol előállítására. A találmány szerinti eljárás lényegileg két lépésből áll: 1. A (II) képletű vegyületet alkáli-hidroxiddal melegítjük a reakcióban (III) képletű vegyület képződik; 30 2. A (III) képletű vegyületet 3,0-6,2 pH-jú foszfátpufferben melegítjük és így a (IV) képletű dipyridamolt állítjuk elő. A találmány tárgyát képező eljárás előnye, hogy segítségével a (II) képletű vegyületből kiindulva nagy hozammal igen tiszta dipyridamol állítható elő. A találmány szerinti eljárással sokkal előnyösebben lehet nagyipari körülmények között dipyridamolt gyártani, mint az ismert módszerrel. A találmány szerinti eljárás 1. lépésével, a deszulfonálással kapcsolatban ismeretes, hogy az N-(2-hidroxietil>4-nitro-benzolszulfonamidot fölöslegben vett híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal melegítve kétszeres átrendeződés játszódik le és N-(2-hidroxietil)-4-nitroanilin képződik [ Angew. Chem. 80 284 (1968)]. Ha azonban a fenti kezelést ä találmány szerinti eljárásban használt (II) képletű vegyülettel ismételjük meg, akkor egyszeres átalakulás játszódik le: mindössze a (III) képletű termék képződik, a (IV) képletű dipyridamol keletkezése nem állapítható meg, A fenti közleményJsmeretében még meglepőbb, hogy a (III) képletű vegyületet viszont gyengén savas foszfátpufferrel (nem pedig erős bázissal) kezelve át lehet (IV) képletű dipyridamollá alakítani. A találmány szerinti eljárás 2. lépésében szereplő átrendeződési reakció ezen az új felismerésen alapul. A találmány szerinti eljárás lépéseit részletesebben az alábbiakban foglaljuk össze: 170277 1