170271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új delta8-ergolén- és ergolin-vázas vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. VII. 19. (GO-1286) Közzététel napja: 1976. XII. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170271 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 457/02 i : c j. T Feltalálók: Magóné, Karácsony Eizsébet oki. vegyész 35% Dr. Borsy József oivos 30% Dr. Elek Sándor orvos 5% Elekes István gyógyszerész 5% Dr. Polgári István orvos 5% Wolf Lajos gyógyszerész 20% Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet Budapest Eljárás új A8 -ergolén-és ergolinvázas vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új ergolén- és ergolinvázas vegyületek - ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése aminocsoport vagy 1—4 szénatomot tartalmazó mono-alkilamino- vagy mono-allil-amino-csoport, vagy olyan VI, 5 VII, vagy VIII általános képletü csoport, amelyekben n jelentése 1-től 5-ig terjedő egész szám, R3 jelentése allilcsoport, az —N N— képletű csoport 6 tagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoportot jelent és xy jelentése -C=CH- vagy 10 —CH—CH2 -csoport — valamint azok savaddíciós sóinak előállítására. Az ergolinvázas vegyületek évtizedek óta fontos szerepet töltenek be a gyógyászatban. Hatásspektrumuk rendkívül széles. Takeo [Folia Pharmacol. Japan 15 58, 417 (1962)] azt találta, hogy a klavin-alkaloidök, főként az elimoklavin in vitro és in vivo kísérletekben antiszerotonin-hatást mutatnak. Yui és Takeo leírják [Japan J. Pharmacol 14, 107 (1964)], hogy a klavinalkaloidok 1-metil-származékai antiszerotonin hatás- 20 ban sokszorosan felülmúlják az l-es helyzetben helyettesítetlen származékok hatását. Újabb farmakológiai kutatások eredményét írják le Floss és munkatársai [J. Pharm. Sei. 62,699 (1973)], valamint Cassady és munkatársai [J. Med. Chem. 17, 25 300 (1974)], akik megállapítják, hogy a klavin-alkaloidoknak tejelválasztást gátló hatásuk van és az emlőrák kifejlődésére is gátló hatást fejtének ki. Ismeretes, hogy a klavin-alkaloidok előállítása fermentációs úton magasabb hozammal és sokkal bizton- 30 >an végezhető, mint a lizergsavamidok fermentálása és lizergsawá való hidrolízise. Ez a térty is indokolttá teszi a félszintetikus ergolén- és ergolinvázas vegyületek kiindulási anyagaként a lizergsav mellett az eümoklavin felhasználását. Ezt eddig kétségkívül akadályozta a A 8-as kettőskötés jelenléte, mely az átalakíthatóságot nehezíti, illetve meggátolja. A találmány tárgya fermentációs úton könnyen előállítható elimoklavinból biológiailag aktív új ergolén-és ergolinvázas vegyületek előállítása. A találmány alapja az a felismerés, hogy a II általános képletű mezil-, illetve tozil-észterek- ahol Rx jelentése mezil- vagy tozilcsoport — egyszerű módon előállíthatók a III általános képletű vegyületekből, acetonitrilben vagy ketonokban szulfonsavkloridokkal, érős bázis, előnyösen diciklohexil-amin jelenlétében. Ez a felismerés azért meglepő, mert Schreier közleményében [Helv. Chim. Acta 41, 1984 (1958)] leírja, hogy amikor elimoklavint piridinben tozilezni, illetve mezilezni kívánt, nem tozil-, illetve mezil-észter, hanem vízben jól oldódó piridinium-tozilat, illetve -mezilát képződött, míg Schotten-Baumann módszerével végzett tozilezés esetében a reagálatlan kiindulási elimoklavint kapták vissza. A találmány további alapja az a felismerés, hogy az eümoklavin tozilezését, Uletve mezüezését követően a só kiszűrése után a II általános képletű szulfonsav*észterek— kipreparálás nélkül - azonnal reagáltathatok az V általános képletű vegyületekkel. Az így előáüított vegyületek újak, és ezek A8-kettőskötésének 170271 1
