170264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S-adenozil-L-metionin szulfonsavsóinak előállítására

170264 27 28 diokolitiszben és nyakferdülésben szenvedő betegeket. A terápiás hatás a kezelés első napjától fogva észlelhető volt, éspedig intramuszkuláris injekció formájában naponta kétszer 6 mg összdózisban vagy orálisan naponta háromszor — négyszer 13-20 mg összdózisban beadva. Hasonló eredményeket kaptunk visszatérő vagy állandó fejfájásban szenvedő betegeknek a SAM-sót orálisan rágható tabletták formájában beadva. A d) ponttal kapcsolatosak az alábbi megfigyelések: az elalvási-ébredési ritmus zavarai, különösen pedig az álmatlanság kezelésére a SAM-só alkalmas orálisan 4—13 mg dózisban beadva, éspedig a megváltozott elalvási-ébredési ritmust jelentős mértékben javítja fiziológiás alvást okozva, és alkalmazása esetében nincs szükség barbiturátok vagy más kérgi és középagyi depresszív hatású vegyületek használatára. Ugy véljük, hogy a fenti információk egyértelműen bizonyítják, miszerint a találmány szerinti eljárással előállított új SAM-sók számos területen hasznosíthatók nagyhatású gyógyszerként az embergyógyászatban, összefoglalóan az alábbi alkalmazási területek tekinthetők már kikísérletezettnek: májbaj, hiperdiszlipidémia, általános vagy helyi arterioszklerózis, depresszív és neuralgias típusú pszichiátriás tünetek, degeneratív artropátia, neuralgias fájdalomtünetek és az elalvás-ébredési ritmus zavarinak kezelése. Feltételezhetően számos más felhasználási terület még kikísérletezésre vár. Az új SAM-sókat előnyösen intramuszkuláris vagy intravénás injekció, orális vagy szublinguális tabletta vagy kapszula formájában juttatjuk a szervezetbe. Az alkalmazható gyógyászati készítményekre az alábbi példákat közöljük: A) - 400 mg-os tabletta SAM 28 mg segédanyagok: keményítő, laktóz, magnéziumsztearát, talkum, 400 mg-hoz aroma szükséges mennyiségben. B) — 250 mg-os kapszula SAM 28 mg segédanyagok: keményítő, laktóz, magné- 250 mg-hoz ziumsztearát, trinátriumszükséges foszfát mennyiségben C) - Kétfiolás injekció Az egyik fiola 4,6 mg liofilizált SAM-sót, a másik intramuszkuláris beadásra alkalmas injekció elkészítéséhez szükséges oldószerként 20 mg lidokaint és 3 ml térfogathoz szükséges mennyiségben foszfátpufferoldatot tartalmaz. D) - Kétfiolás injekció Az egyik fiola 14 mg liofilizált SAM-sót, a másik intermuszkuláris beadásra alkalmas injekció elkészítéséhez szükséges oldószerként 20 mg lidokaint és 3 ml térfogathoz szükséges mennyiségben foszfátpufferoldatot tartalmaz. E) - 2 g-os kúp SAM 46,6 mg kúpmassza 2,0 g-hoz szükséges mennyiségben További gyógyászati készítményekként használhatunk iható folyadékokat, szemkezelésre alkalmas folyadékokat, intranazális beadásra alkalmas folyadékokat, aeroszolos alkalmazáshoz használható folyadéko-5 kat, valamint helyi kezelésre alkalmas folyadékokat és kenőcsöket. E készítmények lényege, hogy a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel van hígítva. Előállításukat lásd Silvano Casadio könyvében („Technológia Farmaceutica", második kiadás, máso-10 dik kötet; megjelent a Cisalpino-Goliardica milánói kiadó gondozásában 1972-ben). Összefoglalóan megállapíthatjuk, hogy a SAM hatásos dózisa a napi 2 mg és 125 mg között változhat a konkrét esetben kezelt betegség típusától és súlyos-15 ságától függően. Kívánt esetben nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk, tekintettel a SAM-sók nem toxikus voltára. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az S-adenozil-metionin metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, 1-n-dodekánszulfonsawal, 1-noktadekánszulfonsawal, 2-klór-etánszulfonsawal, 2-25 bróm-etánszulfonsawal, 2-hidroxi-etánszulfonsawal, 3-hidroxi-propánszulfonsawal, D-, L- vagy DL-10-kámforszulfonsawal, D-, L- vagy DL3-bróm-kámfor-10-szulfonsawal, ciszteinsawal, benzolszulfonsawal, 4-klór-benzolszulfonsawal, 2-mezitil-benzolszulfon-30 sawal, 4-bifenilszulfonsawal, 1-naftalinszulfonsawal, 2-naftalinszulfonsawal, 5-szulfo-szalicilsawal, 4-acetil-benzolszulfonsawal, 1,2-etándiszulfonsawal, 2-benzoldiszulfonsawal vagy kondroitinkénsawal alkotott sói, valamint ezen szulfonsavak valamelyikével és 35 kénsawal alkotott kettős sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (1) legalább 4 g/liter S-adenozil-metionint tartalmazó vizes oldatból 3-metil-4-nitro-l-(4-nitro-fenil)-2-pirazolin-5-on telített vizes oldatával vagy ugyanezen 40 vegyület valamilyen vízoldható szerves oldószerrel, éspedig egy 1—4 szénatomos alkanollal, di-(l-4 szénatomos)-alkil-ketonnal, etil-acetáttal, tetrahidrofuránnal, 2-metoxi-etanollal, 2-etoxi-etanollal, dioxánnal vagy dimetil-formamiddal készült telített 45 oldatával az S-adenozil-metionint kicsapjuk, (2) az előző lépésben kapott csapadékot feloldjuk metánszulfpnsav, etánszulfonsav, 1-n-dodekánszulfonsav, 1-n-oktadekánszulfonsav, 2-klór-etánszulfonsav, 2-bróm-etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, 3-50 hidroxi-propánszulfonsav, D-, L- vagy DL-10-kámforszulfonsav, D-, L- vagy DD3-bróm-kámfor-10-szulfonsav, ciszteinsav, benzolszulfonsav, 4-klór-benzolszulfonsav, 2-mezitil-benzolszulfonsav, 4-bifenilszulfonsav, 1-naftalinszulfonsav, 2-naftalinszulfonsav, 5-szul-55 fo-szalicilsav, 4-acetil-benzolszulfonsav, 1,2-etándiszulfonsav, 2-benzoldiszulfonsav vagy kondroitinkénsav 0,25 és 1,5 közötti normalitású, valamely 1-4 szénatomos alkanollal vagy (1—4 szénatomos)-alkoxi(1—4 szénatomos)-alkanollal készült oldatában vagy 60 pedig valamelyik előbb említett szulfonsav és kénsav mindkét savra nézve 0,05 és 0,2 közötti normalitású, víz és valamilyen vízzel részben elegyedő oldószer, célszerűen metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, n-butanol vagy izobutanol azonos térfogatarányú elegyé-65 vei készült oldatában, majd 14