170247. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált anhidro-2-merkapto-1,3,4-tia-diazólium-hidroxidok előállítására
170247 8 1. Hatás klónikus pentetrazol görccsel szemben. Egéren a beadás 60 mg/kg pentetrazol szubkután beadása előtt 30 perccel perorálisan. 2. Egéren, intraperitoneálisan, közelítő értékek. A találmány szerinti vegyületek antikonvulzív hatása jelentősen felülmúlja a klasszikus antikonvulzív hatóanyagokét, összehasonlító vizsgálatokat végeztünk fenitoinnal, fenobarbitállal és trimetadionnal, egereken a maximális tónikus merevgörcs esetén 121 mg/kg pentetrazol szubkután beadásával, a minimális klónikus görcs esetén 70 mg/kg pentetrazol szubkután beadásával, és maximális tónikus elektrogörccsel. A 3. táblázatban feltüntetett összehasonlítási vizsgálatokat anhidro-2-merkapto-4-metil-5-(3'-klór-fenil)-l,3,4-tiadiazóÜum-hidroxiddal (a táblázatban A-val jelöljük) végeztünk. 3. táblázat Maximális pentetra- Minimális pentetra-Maximális elektro-Vegyület zolgörcs zolgörcs DEso mg/kg p.o. sokk Toxicitás LDso A 10 7 23 >1000 fenitoin 22 hatástalan 8 360 fenobarbitál 22 30 11 320 trimetadion 260 240 450 >1000 A táblázatban az ED50 értékek a klónikus pentetrazolgörccsel szembeni védelmet mutatják a pentetrazol beadása után 45 perccel, valamint a tónikus elektrosokk görcs elleni védelmet. Az A vegyület toxicitása lényegesen kisebb, mint a fenobarbitálé és fenitoiné. Ezért a vegyület klónikus pentetrazolgörccsel szemben hatásosabb, mint a fenobarbitál és a fenitoin, amely ebben a vizsgálatban hatástalannak bizonyult. Kísérleti tónikus pentetrazolgörcs és elektrosokk esetén a fenobarbitál és a fenitoin csak körülbelül kétszer hatásosabb. A trimetadion a klónikus és a tónikus görcsvizsgálatban 20%-nál kevésbé hatékonyabb, mint az A vegyület. A találmány szerint előállított vegyületekből alkalmas iners hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal és a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal ismert módon megfelelő gyógyszerkészítményt állíthatunk elő. A hatóanyag mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy egy vagy több egység egyszeri beadásra legyen alkalmas. Különböző epilepszia-tünetek és súlyosabb formáik kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények felnőtt és fiatal emberek részére egyszeri adagként körülbelül 1—300 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak. Előnyös az olyan gyógyszerkészítmény, amely perorális beadásra alkalmas. Ilyen készítmények lehetnek például a tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, amelyeket a szakember ismert módon állíthat elő. Ezek a készítmények általában a hatóanyagot hordozóanyaggal összekeverve vagy hígítva vagy kapszulába vagy egyéb burokba töltve tartalmazzák, amelyek közvetítő anyagként, ízesítő- vagy hígítóanyagként is szolgálhatnak. A hordozóanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet. Hordozóanyagként például tejcukrot, keményítőt, répacukrot, szorbitot, mannitot, akácmézgát, kókuszvajat, kakaóvajat, alginátot, tragantot, zselatint, invert cukorszirupot, metücellulózt, polioxietilén-szorbitánmonolaurátot, metil- és propilhidroxi-benzoátot használhatunk. Tabletták előállítása esetén csúsztatószert is adhatunk a készítményhez, amely a tablettaformákban és -bélyegekben a hatóanyagok beragadását meggátolja. Csúsztatószerként például talkumot, alumínium-, magnézium- vagy kalciumsztearátot használha-25 tunk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa 30 2-(Tiobenzoil-merkapto)-ecetsav 64 g (2 mól) porított kén 500 ml vízmentes metanollal és 396 g 30%-os nátriummetilát-oldattal készült keverékéhez szobahőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 126,6 g (1 mól) benzoil-kloridot. 35 A keverék piros lesz, és forráspontra melegszik. Ezután a reakciókeveréket 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a keletkezett nátrium-kloridot leszívatjuk, metanollal mossuk, és az anyalúgot bepároljuk. 252 g ditiobenzoesavas nátriu-40 mot kapunk vörös olaj alakjában, amelyet 600 ml vízben feloldunk, 0 C°-ra lehűtjük, és hozzáadunk 116,5 g (1,5 mól) nátrium-klóracetátot. A hőmérséklet eközben nem emelkedhet 5 C° fölé. A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd 48 óra hosszat 45 0 C°-on tartjuk. Az oldatot 2 ízben 100-100 ml metilén-kloriddal mossuk, majd tömény vizes sósavval megsavanyítjuk. Mélyvörös csapadék válik ki, amelyet leszívatunk, szárítunk, és metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés 195 g (92%). 50 Olvadáspontja 117-119 C°. Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő III általános képletű szubsztituált 2-tio-benzoilmerkapto-ecetsavakat : 2-(2'-fluoT-tiobenzoil-merkapto)-ecetsav, op. : 55 81-83 °C, kitermelés 63%; 2-(3'-fluor-tiobenzoil-merkapto)-ecetsav, op.: 112-114C°,kitermelés 72%; 2-(4'-fluor-tiobenzoil-merkapto)-ecetsav, op.: 120-122 C°, kitermelés 68%; 60 2-(2'-klór-tiobenziol-merkapto)-ecetsav, olaj, kitermelés 71%; 2-(3'-klór-tiobenzoil-merkapto)-e cetsav, op.: 123-125 C°, kitermelés 58%; 2-(4'-klór-tiobenzoil-merkapto)-ecetsav, op. : 65 112-114 C°, kitermelés 69%; 4
