170231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3-piperazino-izokinolinok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IV. 24. (TO-1001) Német szövetségi köztársaságbeli elsőbbsége: 1974. IV. 25. (P 24 20 012.2) 1975.1. 31. (P 25 03 961.6) Közzététel napja: 1976. XI. 27. Megjelent: 1978. január 31. 170231 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 413/14 C 07 D 417/14 Feltalálók Dr. NICKL Josef vegyész, dr. MÜLLER Erich vegyész, dr. SCHRÖTER Wolfgang belgyógyász-orvos, dr. ROCH Josef vegyész, dr. HAARMANN Walter gyermekorvos, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach and der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új szubsztituált 3-piperazino-izokinolinok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új szubsztituált 3-piperazino-izokinolinok és savaddíciós sóik előállítására. Ebben a képletben R! hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkil-, 1—3 szénatomos alkanoil- vagy 2—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, R2 morfolino-, tiomorfolino- vagy 1-oxido-tiomorfolino-csoportot és R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy metil-, metoxi- vagy nitrocsoportot jelent. Az I általános képletű új vegyületek a következő eljárásváltozatok szerint állíthatók elő: a) Egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és Z távozó csoportot, előnyösen halogénatomot, például klórvagy brómatomot jelent — egy III általános képletű piperazinnal — ebben a képletben Rí védőcsoportot jelent, vagy jelentése azonos RÍ fenti jelentésével — reagáltatunk. A reakciót 100 és 250 C° között, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, célszerűen oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, foszforsav-trisz-dimetilamidban, difenil-éterben, dioxánban, glikol-dimetiléterben vagy a III általános képletű vegyület feleslegében, adott esetben autoklávban hajtjuk végre, az oldószerre azonban nincs feltétlenül szükség. Savmegkötőszerként szervetlen bázisok, például nátriumkarbonát, kálium-karbonát, vagy kálium-terc-butilát, és tercier szerves bázisok, például trietil-amin vagy piridin, alkalmazhatók, az utóbbiak oldószerül is szolgálhatnak. Előnyös továbbá, ha a III általános képletű vegyületben levő iminocsoportot a reakció közben egy szokásos védőcsoporttal, például egy acilcsoporttal, így benzoilcsoporttal vagy karbamoil- vagy toluolszul-5 fonilcsoporttàl védjük. Ez a védőcsoport azonos lehet az Rí jelű alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal is. A védőcsoport a reakció után szükséges esetben lehasítható, például hidrolitikusan, egy sav vagy előnyösen egy bázis, így kálium-hidroxid jelenlétében, a 10 használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 1 -oxido- tiomorfolinocsoportot jelent, egy IV általános képletű vegyületet 15 - ebben a képletben R!ésR3 a fenti jelentésűek, és R2 tiomorfolino-csoportot jelent — oxidálunk. Az oxidációt célszerűen egy oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, perecetsavval, nátrium-metaperjodáttal vagy kálium-permanganáttal, előnyösen oldó-20 szerben, például jégecetben, célszerűen 0 és 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük, és előnyösen egy egyenértéknyi mennyiségű oxidálószert használunk. Ha az a) vagy b) eljárás változatokkal olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek kép-25 létében Rj hidrogénatomot jelent, akkor azt a vegyületet alkilezéssel vagy acilezéssel a megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, és/vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Ra acilcsoportot jelent, akkor azt 30 hidrolízissel olyan I általános képletű vegyületté 170231 1
