170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

19 170230 20 Készül a 16. példával analóg módon 5-bróm-2-klór-4-( 1 -oxido-tiomorfohno)-6-pirimidinkarbonsav-metilészterből (op. 166-168°) és piperazinból, Olvadáspontja 160—163°. 25. példa 6- M e t i 1 - 4-piperazino-2-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5 -pirimidinkarbonitril 2,7 g (0,01 mól) 4-klór-6-rnetil-2-(l-oxido-tiomorfolino)-5-pirimidinkarbonitrilt (op. 251—253°, készül 2,4-diklór-6-metn-5-pirimidirLkarbonitrilből és tiomorfolin-1-oxidból acetonban hűtés közben) 8,6 g (0,1 mólos) piperazinnal 80 ml dioxánban körülbelül 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Az oldószer nagyr részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 80 ml vízben feloldjuk, és kevés 8 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával a reakcióterméket először kenőcsös, majd megszilárduló csapadék alakjában leválasztjuk. Leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés 2,8 g (87%). A terméket 0,2 n sósavból 2 n nátriumhidroxid-oldattal leválasztva és vízből átkristályosítva a cím szerinti vegyület olvadáspontja 215-216°. Kitermelés 1,9 g (59%). 26. példa 5 - Klór-6-metil-2-piperazino-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)pirimidin Készül a 25. példával analóg módon 2,5-diklór-6-metil-4-(l-oxido-tiomorfolino)-pirimidinből (op. 125-130°) és piperazinból. Olvadáspontja 163-165° (etilacetátból). 27. példa 5 - Bróm^-metü-2-piperazino4-tiomorfolino-pirimidin Készül a 25. példával analóg módon 5-bróm-2-klór-6-metü-4-tiömorfolino-pirimidinből (op. 125—126°) és piperazinból. Olvadáspontja 111-112°. 28. példa , 5- Bró m-6- metil-2-piperazino-4-(l-oxido-tiomorfoU-no)-pirimidin Készül a 25. példával analóg módon 5-bróm-2-klór-6-me4il-4^1-oxido-tiomorfolmo)-pirimidinből (op. 128-130°) és piperazinból. Olvadáspontja 158— 160°. 29. példa 6-Metil-2-piperazino4-tiomorfolino-5-pirimidinkarbonitril 2,7 g (0,01 mól) 4-klór-2-(N-formil-piperazino)-6-metil-5-pirimidinkarbonitrilt (op. 192-194°, készül 2,4-diklór-6-metü-5-pmrrdndinkarbonitrilből és N-formil-piperazinból acetonban hűtés közben) 2,1 g (0,02 mól) tiomorfolinnal 60 ml dioxánban körülbelül 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 60 ml izopropanolban nátriumhidroxid jelenlétében ismét körülbelül 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a kapott nyers terméket rúg sósavból tömény ammóniával leválasztjuk, és metanol és víz 1:1 arányú elegyéb Öl átkristályosítjuk. Olvadáspontja 146-148° Kitermelés 1,6 g (53%). 30. példa 6 - M e t ü-5-nitro-2-piperazino-4-( 1, i -dioxido-tiomorf 6-lino)-pirimidin 1,6 g (0,005 mól) 6-metil-5-nitro-2-piperazino-4-5 tiomorfolino-pirimidin (op. 141—143°) körülbelül 60 ml 0,5 n sósavval készült és 5°-ra lehűtött oldatához keverés és hűtés közben 0,8 g (0,005 mól) káliumpermanganát 30 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. Ezután 1 óra hosszat körülbelül 5°-on keverjük, 10 és a kivált mangándioxidot nátriumhidrogénszulfit-oldattal eltávolítjuk. Tömény ammóniaoldat hozzáadásával a reakciókeveréket leválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Olvadáspontja 208-211°. Kitermelés 1,4 g (79%). 15 A terméket 0,1 n sósavból ammóniával több ízben leválasztva olvadáspontja 211—213°. 31. példa 5 -Acetil-2-piperazino-4-(l -oxido-tiomorfolino)-pirimi-20 din Készül az 1. példával analóg módon 5-acetil-2-klór-4-(l-oxido-tiomorfolmo)-pirimidinből (op. 168— 169°, bomlik) és piperazinból. Az elkülönítéshez a nyers terméket vízben feloldjuk, a csekély mennyi-25 ségű kivált anyagot kiszűrjük, és nátriumhidroxid hozzáadása után kloroformmal extraháljuk. Az oldószert szárítjuk, ledesztilláljuk és a maradékot egy ízben etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 143-145°. 30 32. példa 2 - ( N-Formu-piperazino)4-tiomorfolmo-6-ldór-pirimidin 125,1 g 4-tiomorfolino-2,6-diklór-pirimidint (op. 35 118,5-121,5°) feloldunk 1,2 liter dioxánban, hozzáadjuk 125,6 g N-monoformil-piperazin 0,1 liter dioxánnal készült oldatát, és 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kivált N-monoformil-piperazin-hidrokloridot leszívatjuk. A szűredéket 2 liter 40 vízzel hígítjuk, és jeges fürdőn lehűtjük. A kivált fehér kristályokat kevés 50%-os dioxánnal mossuk, és 100°on megszárítjuk. Kitermelés 146 g (90%). Olvadáspontja 195-198°. 45 33. példa 2-Piperazmo-4-timorfolino-5-nitro-6-ciklohexilaminopirimidin-hidroklorid 3,0 g 2-metiltio-4-tiomorfolino-5-mtro-6-ciklohexilamino-pirimidint (op. 145-146°) 8,0 g vízmen-50 tes piperazinnal 1 óra hosszat 130°-on megolvasztva melegítünk. Ezután 50 ml vízzel hígítva gyantaszerű termék válik ki, amelyet acetonnal eldörzsölve lassan kikristályosítunk. A terméket acetonban feloldjuk, aktív szénnel együtt szűrjük, és éteres sósavat hozzá-55 adva a dihidrokloridot leválasztjuk. Kitermelés 2,6 g (64,5%). Olvadáspontja bomlás közben 173°. 34. példa 2 - Formil-piperazino-4-( 1 -oxido-tiomorfolino)-5 -nitro-60 pirimidil-6-malonsav-dietilészter 1,44 g náriumhidridet 20 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk, és állandó keverés közben hozzácsepegtetjük 10,8 g malonsav-dietilészter 12 ml dioxánnal készült oldatát, majd hozzáadjuk 5,84 g 65 2-(N-formil-piperazino)-4-(l-oxido-tiomorfoÜno)-5-10