170230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiomorfolino- vagy piperazino- pirimidinek előállítására

170230 11 12 dinből és tiomorfolin-1-oxidból, olvadáspontja 121,5-123° (etanolból); u) 6-(szek-butoxi)-2-metütio-5-nitro4-tiomorfolinopirimidin, készül 6-(szek-butoxi)-4-klór-2-metiltio-5-nitro:pirimidinből és tiomorfolinból, olvadáspontja 87,5-89,5°. (ciklohexánból); v) 2-metÜtio-6-neopentoxi-5-nitro4-(l-oxido-tiomor-folino)-pirimidin, készül 4-klór-2-metiltio-6-neopentoxi-5 -nitro-pirimidinből és tiomorfolin-1-oxidból, olvadáspontja 125-127° (diizopropiléterből); w) 2 - me t iltio-6-neopentoxi-5-nitro-4-tiomorfolino-pi-rimidin, készül 4-klór-2-metiltio-6-neopentoxi-5-nitro-pirimidinből és tiomorfolinból, olvadáspontja 102—104° (etanolból); K) példa 6-Klór-2-metiltio-5-nitro4-(l-oxidotiomorfoUno)-pirimidin 36 g (0,15 mól) 4,6-diklór-2-metiltio-5-nitro-pirimidint feloldunk 100 ml acetonban. Az oldathoz keverés közben —50°-on hozzácsepegtetünk 35,7 g (0,3 mól) tiomorfolin-1-oxidot. Egy órás keverés után a reakciókeveréket jégre öntjük, a képződött csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, és etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 80,4%. Olvadáspont 160-162°. Azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 6-klór-2-metiltio-5-nitro-4-tiomorfolino-pirimidin, készül 4,6-diklór-2-metiltio-5-nitro-pirimidinből és tiomorfolinból -50°-on 80 perc alatt, olvadáspontja 138-140° (benzin és etilacetát 2:3 arányú elegyéből); b) 4-amino-6-klór-2-metiltio-5-nitro-pirimidin, készül 4,6-diklór-2-metiltio-5-nitro-pirimidinből és tömény ammóniából, olvadáspontja 176-177,5° (széntetrakloridból); L) példa 6-Amino-2-metiltio-5-nitro-4-(l-oxido-tiomorfolino)pirimidin 3,08 g (0,014 mól) 4-klór-6-amino-2-metiltio-5-nitro-pirimidint feloldunk 50 ml acetonban, és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,2 g (0,027 mól) tiomorfolin-1-oxid 20 ml acetonnal készült oldatát. Egy és fél órás keverés után a reakciókeverékhez jeget adunk, a sárga csapadékot leszívatjuk, és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 78,2%. Olvadáspont 239-242°. M)példa 2 - ( N -Karb etoxi-piperazino)4,6-dihidroxi-5 -nitro-pirimidin 100 g (0,493 mól) 2,4-dihidroxi-2-metiltio-5-nitropirimidint Brown és Jacobsen, J. Chem. Soc. 1965, 3776) 156 g (0,986 mól) N-karbetoxi-piperazinnal keverés közben 30 percig 120°-on melegítünk. A szilárd anyaggá megszilárduló reakciókeveréket közvetlenül átkristályosítjuk etanolból. Kitermelés 140,5 g (91,1%). Olvadáspont 220-224° Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: 4,6-mhidroxi-5-nitro-2-tiomorfolino-pirimidin, készül 4,6-dihidroxi-2-metiltio-5-nitro-pirimidinből és tiomorfolinból, olvadáspontja 220-223°. N) példa 4,6-Diklór-5-nitro-2-tiomorfolino-pirimidin 1100 ml foszforoxiklorid és 190 ml dietilanilin keverékéhez részletekben 190 g (0,735 mól) 2,4-di-5 hidroxi-5-nitro-2-tiomorfohno-piridint adunk, miközben a keverék hőmérséklete 60°-ra emelkedik. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ezután ledesztillálunk 600 ml foszforoxikloridot, és a maradékot óvatosan jégre öntjük. A 10 vizes fázist kloroformmal extrahajuk, a kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és szárazra bepároljuk. A maradékot 2 ízben benzol és benzin elegy éből átkristályosítjuk Kitermelés 44 g (20,4%). Olvadáspont 164-165°. 15 Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: 2-(N-karbetoxi-piperazino)-4,6-diklór-5-nitro-pirimidin, 20 készül 2-(N-karbetoxi-piperazino)4,6-dihidroxi-5-nitro-pirimidinből és foszforoxikloridból, olvadáspontja 120-121,5° (benzinből). O) példa 25 6-Etoxi-4-klór-5-nitro-2-tiomorfolino-pirimidin 14,8 g (0,05 mól) 4,6-diklór-5-nitro-2-tiomorfolino-pirimidint feloldunk 200 ml aceton és 200 ml dioxán elegyében, és az oldatot —20°-ra lehűtjük. Az oldathoz keverés közben —20°-on hozzácsepegtetünk 30 1,15 g (0,05 mól) nátriumból és 100 ml etanolból készült nátriumetilát-oldatot. A reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, jégre öntjük, leszívatjuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 10,3 g (67,5%). Olvadáspont 149-150° 35 P) példa 2-(N-Karbetoxi-piperazino)-6-klór4-tiomorfolino-5-nitro-pirimidin 7,0 g (0,02 mól) 2-(N-karbetoxi-piperazino)4,6-di-40 klór-5-nitro-pirimidint feloldunk 100 ml acetonban, és —40°-on hozzáadunk 5 g káliumkarbonát-oldatot, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 2,1 g (0,02 mól) tiomorfolin 30 ml acetonnal készült oldatát. A reakciókeveréket —40°-on 2 óra hosszat, majd 1,5 óra 45 hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeget adunk hozzá, a csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, és benzin és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 5,3 g (64,7%). Olvadáspont 134,5-136,5°. 50 Q) példa 6-Etoxi-2-piperazino4-tiomorfolino-pirimidin 9 g (0,03 mól) 6-klór-2-(N-formil-piperazino)4-tiomorfolino-pirimidinf (op. 198—201°) hozzáadunk 2,3 55 g (0,1 mól) nátriumból és 150 ml etanolból készült nátriumetilát-oldathoz, és a keveréket autoklávban 2 óra hosszat 220°-ra melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és 60 szárazra bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk, (szorbens: oszlopkromatográfiás kovasavgél, 0,2-0,5 mm, Merck cég; kifejlesztőszer: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye). Az egységes frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Kitermelés 6,8 g 65 (72,7%). 6