170208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6- (2-amino-2- fenil-acetilamino) -2,2-dimetil-penám- 3-karbonsav előállítására
1/U208 7 8 nil-glicint kapunk. Olvadáspontja 140°. A termék anyalúgját bepárolva második adagként még 30 g vegyületet kapunk. A triklóretil-tiokarbonátot a következő módon állíthatjuk elő: 95 g tiofoszgén 2 liter benzollal készült oldatához 20°-on 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 184 g triklóretanolnak 200 ml piridin és 1 liter benzol elegyével készült oldatát. A keverést 20°-on 16 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeverékhez 15 g aktív szenet adunk, 15 percig keverjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 100 ml benzollal négyszer mossuk. A szüredéket 0°-ra hűtjük, és 750 ml jeges vízzel négyszer mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, 12 Torr nyomáson, 40°-on bepároljuk és a maradékot 12 Ton nyomáson desztillálva 164 g triklóretil-tiokarbonátot kapunk. Forráspontja 12 Torr nyomáson 150°. 2. példa 1,34 g N-(triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicil)-6-amino penicülánsav-triklór-etilészternek 40 ml tetrahidrofurán, 10 ml ecetsav és 1 ml víz keverékével készült oldatát 0°-on hűtjük, és hozzáadunk 5 g aktivált cinket (az 1. példa szerint állítjuk elő). A 0°-on hűtött reakciókeveréket negyedóra hosszat keverjük, majd szűrőn elválasztjuk, a szüredékhez 50 ml vizet adunk, és 50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on 12 Torr nyomáson b epárolva, N-(triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicil) 6-amino-penicillánsavat kapunk. Rf = 0,74 (kovasavgélen; aceton-ecetsav 95:5 térfogatarányú elegyével). Infravörös abszorpcióspektrum CHBr3 -ban) 1775, 1720,1685,1490 és 830 cirT1 . 1,16 g N-(triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicil)-6-amino-penicillinsavnak 50 ml dioxán, 20 ml ecetsav és 10 ml víz keverékével készült oldatát -5°-on hűtjük, és hozzáadunk 3,3 g aktivált cinket (az aktivált cinket az 1. példa szerint állítjuk elő). A —5°-on hűtött reakciókeveréket félóra hosszat keverjük, majd további 1,7 g aktivált cinket adunk hozzá, és a keverést —5°-on 1 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredék pH-ját jéghideg IN sósavval 1,5-re állítjuk be, majd 150 ml dietil-éterrel négyszer mossuk, nátrium-kloriddal telítjük, és 50 ml metil-izobutil-ketonnal tízszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on 12 Torr nyomáson bepárolva 260 mg ampicillin-hidrokloridot kapunk. Rf = 0,15 (kovasavgélen; 95:5 térfogatarányú acetonecetsav eleggyel). 3. példa 7,76 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklóretoxi-tio-karbonil-1 -imidazolidinil) -8-penicülánsav-fenacil-észter 150 ml benzollal készült oldatához 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,99 g ciklohexil-amin 10 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat 20°-on keverjük, majd egymás után 50 ml jéghideg 10%-os foszforsawal egyszer és 50 ml jeges vízzel ötször mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, 30°-on 12 Torr nyomáson bepároljuk, a kapott száraz maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredéket 30°-on 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml benzolban oldjuk, és az oldatot 5 Merck-féle közömbös kémhatású 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel töltött, 2,5 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Először 2 liter benzollal eluálunk, és az így kapott eluátumot kiontjuk. Ezután egymás után 2 liter 1% 10 etil-acetátot tartalmazó benzollal, 2 liter 1,5% etilacetátot tartalmazó benzollal és 2 liter 2% etil-acetátot tartalmazó benzollal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 32-87. frakciókat egyesítve és 30°-on 12 Ton nyomáson bepárolva, 4,4 g N-(triklór-etoxi-15 tio-karbonil-D-a-fenU-gUcü)-6-amino-penicüTánsavfenacil-észtert kapunk. Rf = 0,61 (kovasavgélen; 80-20 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel). Magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl3 -ban): 1,62 20 (szingulett, 6H) -CH3 ; 4,45 (szingulett, 1H) H-3-én; 4,98 (AB, J-12 O, 6H) Cl3 CCH 2 OCS-B alak; 5,0 (szingulett, 1,4 H) Cl3CCH 2 OCS- A alak; 5,3-5,8 (multiple«, 5H) -CHCO-, H-5-én, H-6-én és -CH2-3-én; 6,4 (tömör csoport, 1H) -NHCS-; 25 7,1-7,6 (multiplett, 9H) CO-aromás-0-én, C6 H 5 és -CONH-; 7,6-7,9 (multiplett, 2H) -CO-aromás-aén. Infravörös abszorpcióspektrum (CHBr3 oldatban): 1785,1755,1700,1495 és 830 cm-1 . 30 0,66 g N-(triklór-etoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicil)-6-amino-penicillánsav-fenacil-észter 5 ml dimetüformamiddal készült, 10°-on hűtött oldatához hozzáadunk 0,14 g nátrium-tio-fenolátot. A rekaciókeverék hőmérsékletét 15 és 20° között tartva 4 óra hosszat 35 keverjük, majd 500 ml víz, 0,2 ml 80%-os foszforsav és 100 ml etil-acetát 0°-on hűtött oldatába öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal ötször mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd 600 ml 45—60° forráspontú petroléterbe 40 öntjük. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 20 -on 0,3 Torr nyomáson szárítva 124mgN-(tríklóretoxi-tio-karbonil-D-a-fenil-glicil)-6-amino-penicillánsavat kapunk. Rf = 0,75 (kovasavgélen; 95:5 térfogatarányú aceton-ecetsav eleggyel). 45 A kapott terméket a 2. példában leírt körülmények között reagáltatva, ampicillin-hidrokloridot kapunk. A 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklóretoxi-karbonil-1 -imidazolidinil- penicülánsav-fenacilészter a következőképpen állítható elő: 50 56,5 penicillin G-fenacilészter 1 liter vízmentes benzollal készült oldatához 5°-on hozzácsepegtetjük 27,5 g foszforpentaklorid 300 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat —5°-on keverjük, majd gyorsan megszűrjük, és a 55 szüredéket 600 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után 250 ml nátrium-klorid telített jéghideg oldatával kétszer, 250 ml jéghideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml jéghideg telített nátrium-klorid-oldattal mos-60 suk, és 0°-on vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredékhez néhány perc alatt hozzáadjuk 38,05 g kálium-triklór-etoxi-tio-karbonil-D-o-fenü-glicinát 350 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 20°-on keverjük, 65 majd 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a 4
