170200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11,15 - bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin- karboxamid-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI. 6. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. VI. 7.(260 518) Közzététel napja: 1976. XI. 27. Megjelent: 1978. V. 31. (PI-477) 170200 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 C 07 D 309/12 Feltalálók: SCHAAF Thomas Ken vegyész, Old Lyme, Connecticut CZUBA Leonard Joseph vegyész, New London, Connecticut HESS Hans-Jürgen Ernst vegyész, Old Lyme, Connecticut, Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 11,15-bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin-karboxamid-szarmazékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a természetben előforduló prosztaglandinok új analógjainak, főképpen az új N-szubsztituát-prosztaglandin-karboxamidoknak előállításánál közbenső termékként használható 11,15-bisztetrahidropiraniloxi-prosztaglandin-karboxamidszármazékök előállítására. Az új vegyületek az I általános képletnek felelnek meg, ahol R 2—7 szénatomos alkanoilcsoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkanoilcsoport, benzoilcsoport, 1— 4 szénatomos alkilszulfonilcsoport, tiofénszulfonil-, benzolszulfonil- vagy toluol-szulfonilcsoport, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, 5 szénatomos alkilcsoport, mely adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, cisz-kettőskötés, transz-kettőskötés, THP 2-tetrahidropiranflcsoport. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R,, R

2 és Z jelentése a fenti, egy erős bázis hozzáadásával egy (III) általános képletű foszfónium-sóból levezethető íliddel - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk. A fenti prosztaglandin-analógok előállítása során a megfelelő félacetál előterméket egy új, szubsztituált butil-trifenil-foszfónium-bromidból levezehető iliddel Rí R W Z 10 1:2 — 1:10 mólarányban reagáltatjuk. Felhasználható félacetálok például a következők: 2-{5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi>2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -transz-oktenl-il]-ciklopent-la-il }-acetaldehid-7-félacetál; 2-{5a-hidroxi^5a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß[3^-rÖvidszénláncú-alkil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -transz-okten-1 -il] -ciklopent-a-il }-acetaldehid-7félacetál; 2-{5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-il]-ciklopent-laü }-acetaldehid-7-félacetál; 2-{5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3j3-(rövidszénláncú)-alkil-3a-(tetrahidropiran-2-il-15 oxO-okt-l-ilj-ciklopent-la-ilJ-acetaldehid^y-félacetál és 2-45a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[ 3 a- (tetrahidropiran-2-iloxi>5-cisz-l -transz-oktadienl-il]-ciklopent-la-il}-acetaldehid^y-félacetál; A reakciót előnyösen kb. 25—65 °C hőmérsékleten, iners oldószerben, így dimetil-szulfoxidban és iners atmoszférában, kb. 4 óra időtartamig végezzük, amíg a reakció tökéletesen végbemegy. A fent említett módon előállított, szubsztituált, karboxamid-tartalmú köztitermékeket az irodalomból ismert eljárásokkal [Corey és tsai.: J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)] a megfelelő prosztaglandinok szubsztituált karboxamid-analógjaivá alakíthatjuk. Ezeket az eljárásokat részletesen ismertetjük a csatolt 30 példákban. 20 25 170200 1