170193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3- hidroxi- 4-etilaminometil- 5-metilmerkaptometil-piridin előállítására

3 170193 4 A reakció-hőmérséklet célszerűen körülbelül 20 °C és 250 °C között, előnyösen 130 °C és 230 °C között lehet. A fenti módon kapott 2-metil-3-hidroxi-4-etilaminometfl-5-metilmerkaptometÜ-piridin bázist azután kívánt esetben a szokásos módon, valamely savval történő reagáltatás útján alakíthatjuk át a megfelelő savaddíciós sóvá. E reakció céljaira olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek. Az ilyen savak példáiként szervetlen savak, mint kénsav, salétromsav, bldrogén-halogenidek, mint sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsavak, mint ortofoszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savak, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, benzoesav, szahcilsav, 2-fenil-propionsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinmono- és -diszulfonsavak említhetők. A 2-metü-tódroxi-4-etilaminometil-5-metilmerkaptometil-piridin savaddíciós sóiból a szabad bázist kívánt esetben valamely erős bázissal, mint nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti eljárással a 2-metil-3-hidroxi-4-etüattiinometil-5-metilmerkaptometil-piridin és savaddídiós sói igen nagy termelési hányadokkal és rendkívül tiszta, melléktermékektől gyakorlatilag mentes alakban állíthatók elő. Az így kapott vegyületeket közvetlenül, minden további tisztítási művelet nélkül használhatjuk fel a szokásos gyógyszerkészítményekben hatóanyagként. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 150 g 2-metil»3-hidroxi-4-metoximetil-5-metilmerkaptometil-piridint 750 ml metanolban oldunk és az oldatot 750 ml etil-amin hozzáadásával egy keverővel felszerelt autoklávban 6 óra hosszat melegítjük 140 °C hőmérsékleten, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 300 ml etanolos sósavoldatot adunk, az elegyet lehűtjük és a kivált 2-metil-3-m^oxi-4^etÜaminometil-5-metilmerkaptometil-piridin-dihidrokloridot leszívatással szűrjük, majd kevés metanollal és éterrel mossuk. Az így kapott dihidroklorid 238 °C-on olvad. Hozam: 78%. 2. példa Egy keverőberendezéssel felszerelt autoklávban 1 kg 2-metü-3-hidroxi-4-hidroximetÜ-5-metilmerkaptometil-piridinhez 1,8 liter etil-amin és 1,8 liter jéggel hűtött metanol elegyét adjuk. Az autoklávot nitrogén-gázlégkörben 10 atm nyomáson 150 °C hőmér-10 15 20 sékletre melegítjük és a reakcióelegyet 6 óra hosszat keverjük. Ezután lehűtjük, és bepároljuk a reakcióelegyet, a maradékot izopropanolban oldjuk és ismét bepároljuk. Az így kapott nyers bázist metanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és leszűrjük. A szűrletbe hidrogén-klorid-gázt vezetünk 1,5 pH-érték eléréséig. A 2-metü-3-hidroxi-4-etüaminometil-5-metilmerkaptometil-piridin-dihidroklorid lehűlés közben kikristályosodik; op.: 238 °C. Hozam 85%. 3. példa 645 mg 2-metil-3-hidroxi-4-merkaptometil-5-metilmerkaptometil-piridin, 2 ml etanol és 2 ml etil-amin elegyét bombacsőbe zárjuk és 6 óra hosszat melegítjük 150 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen, kloroform, metanol és etil-acetát 7:2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az így termékként kapott 2-metil-3-hidroxi-4-etilaminometil-5 -metilmerkaptometil- piridin 64-65 °G-on olvad. Hozam: 63%. 4. példa 690 mg 2-metü-3-hidroxi-4,5-bisz(metilmerkaptometü)-piridin, 2 ml izopropanol és 2 ml etil-amin -5

elegyét bombacsőbe zárjuk és 6 óra hosszat melegítjük 220 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen, kloroform, metanol és etil-acetát 7:2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. Az így kapott 2-metü-3-hidroxi-4-etilami-3Q nometil-5-metilmerkaptometil-piridin 64—65 °C-on olvad. Hozam: 68%. 5. példa A 4. példában leírttal egyező módon dolgozunk, 35 kiindulási anyagként azonban az ott említett 2-metil-3-hidroxi-4,5-bisz(metilmerkaptometil)-piridin helyett egyenértékű mennyiségű 2-metil-3-hidroxi-4-benzilmerkaptometil-5 - metilmerkaptometil-piridint alkalmazunk. A reakcióelegynek a leírt módon tör-40 ténő feldolgozása útján kapott 2-metil-3-hidroxi-4-etuammometfl-5-metümerkaptometü-piridin 64—65 cC-on olvad. Hozam: 70%. 45 Szabadalmi igénypont Eljárás 2-metil-3-hidroxi-4-etüaminometil-5-metilmerkaptometil-piridin és e vegyület fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik előállítására, 50 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben X oxigén-vagy kénatomot és R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot képvisel — 55 vagy e vegyület valamely savaddíciós sóját etil-aminnal reagáltatjuk és adott esetben az így kapott bázist valamely savval való reagáltatás útján egy fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóvá alakítjuk át. lrajz A kiadásért felelős a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó i| 77-2298 — Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes György igazgató I