170154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2'-anhidro 1-béta-D- arabinofuranozil- 5-fluor-citozin- hidrogénhalogenidek előállítására

170154 majd kristályosodik. A kristályosítás meggyorsítása céljából az oldatot adott esetben beolthatjuk. Az oldatot lehűlni hagyjuk, szűrjük és a szürletet loo ml etanollal és loo ml éterrel mossuk. A csapadékot 9o-loo C°-on állandó súlyig száritjuk. 76,9 g 0--tribenzoil-5-fluor-citidint kapunk. Kitermelés: 58,5 #• Op.: 2o2-2o4 C°. 15o g fenti anyagot keverés közben 1,5 liter metanolban szuszpendálunk, majd 25 ml 1-1,5 n báriummetilát-oldatot adunk hozzá. A csapadék 3o-6o perc alatt oldatba megy, majd az oldatot 12 órán át állni hagyjuk. A báriummetilátos oldatot 1 n kénsavval pontosan semlegesítjük; 25 ml felhasznált bariummetilát-oldat titrálásához szükségessel azonos mennyiségű kénsavat adunk hozzá. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot a metilbenzoáttől többszörös etilacetátos kimosással megszabadítjuk, majd 3oo-5oo ml vizben oldjuk. A finom eloszlású szuszpendált báriumszulfátot celliten és aktivszénen való átszüréssel elválasztjuk és a szürletet szirupsürüségüre bepároljuk. A maradékot 2--propanolban szuszpendáljuk; az 5-fluor-citidin kikristályosodik. Kitermelés: 56,5 g . /82 */. Op.: 193-195 C°.' 2. példa 13 g b-Sluor-citozln és loo ml N,N'-dimetilformamid oldatát 0 C°-ra hűtjük, majd 3o ml foszforoxikloridot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 4o C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd keverés közben 4o ml metanolt adunk hozzá, miközben intenziv metilkloridképződés figyelhető meg. A hőmérséklet 5o C°-ra emelkedik és ez hűtést tesz szükségessé. Az oldatot hűlni hagyjuk; a 2,2'-anhidro-1- • -D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid kikristályosodik. A terméket 3-5 óra múlva leszűrjük. 4- g terméket kapunk. Az ÜV spektrum 226 és 268 nm-nél 2 maximumot és 224 nm-nél nyerget mutat. A termék az 1. példa szerinti vegyülettel' azonos. 3. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készitünk: Tablettánként 2,2'-anhidro-l- . -D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid loo mg laktóz, USP 2o2 mg kukoricakeményitő 8o mg Amijel B011 /előhidrolizált kukoricakeményitő/ 2o mg Kálciumsztearát 8 mg Összsúly:41o mg 4. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készitünk: Tablettánként 2,2'-anhldro-l- -D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid 5oo mg Kukoricakeményitő 3o mg laktóz 88 mg zselatin 12 mg talkum 15 mg magnéziumsztearát 5 mg elő: Összsúly: 65o mg 5. példa Alábbi összetételű tablettákat állitunk Tablettánként 2,2'-anhidro-l- -D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid 25o mg dikáloiumfoszfát-dihidrát, őröletlen 235 mg kukoricakeményitő 7o mg FD C yellow aluminium lake 25 ^ 2 mg Durkee 117 25 mg kálciumsztearát 3 mg .10 15 30 6. példa A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat állitunk elő: Kapszulánként 2,2'-anhidro-l-(r -D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid 25o mg laktóz 6o mg kukoricakeményitő 35 mg magnéziumsztearát 5 mg összsúly: 35o mg 7. példa A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű paranterális készítményt állitunk elő: ml-énként /ampulla/ 2,2'-anhidro-1- fr-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid 25 mg 20 metil-par ab én, USP 1,8 mg propil-parabén, USP o,2 mg HCl q.s. pH 4,5 injekciós célokra alkalmas viz q.s. ad 1 ml 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 2,2'-anhidro-1- /t>-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrofluorid, -hidroklorid vagy -hidrobromid előállitására az-35 zal jellemezve, hogy 5-fluor-citidint N,N'-dimetilformamiddal és egy savfluoriddal, -kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk -mimellett ezt a reagenst 1 mól 5-fluor-citidinre számítva 3-6 mól mennyiségben alkalmazzuk - majd a reakcióelegyhez 1 mólekvi.n

valens hozzáadott savhalogenidre vonatkoz"*u

tátva 2o-loo ml vizet vagy 6o-5oo ml 1-7 szénatomos alkanolt adunk és a kivánt végterméket a reakcióelegyből kristályos alakban izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a *»» reakciót -lo C° és +8o C° közötti hőmérsékleten végezzük el. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet a viz vagy az 1-7 ,-n

szénatomos alkanol hozzáadása előtt 15-3o 3U C°-on 1-72 órán át állni hagyjuk. 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja 2,2'-anhidro-l-Ä-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidroklorid előállítására azzal .55 jellemezve, hogy savkloridként foszforoxikloridot alkalmazunk. 5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése anti-leukémiás, immuno-repressziv vagy daganatellenes tulajdonságokkal, rendelkező gyógyásza-60 ti készitmények előállítására azzal jellemezve, hogy 2,2'-anhidro-1-í5-D-arabinof uranozil-5-fluor-citozin-hidrofluoridot, -hidrokloridot vagy -hidrobromidot mint hatóanyagot gyógyászati felhasználásra alkalmas iners, az ilyen készítményekben hasznácc latos .szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és gyógyászati készítménnyé kiszerelünk. Összsúly: 585 mg A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 770241, OTH, Budapest