170154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2'-anhidro 1-béta-D- arabinofuranozil- 5-fluor-citozin- hidrogénhalogenidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IX.4. (HO-1611) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1972. IX.5. (286.491) Közzététel napja: 1976. XI.27. Megjelent: 1978. VT. 10. 170154 Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/06 Feltaláló: Hoffer Max, vegyész, Nutley, N.J. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann-La Roche et Co., Aktiengesellschaft, Bázel, Svájc Eljárás 2,2'-anhidro-l-<3-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrogénhalogenidek előállítására 1 Találmányunk uj 2,2'-anhidro-l- ft-0-arabinofuranozil-5-fluor-citozin /2,2'-annidro-ara-FC/ hidro'génhalogenidek előállítására vonatkozik. Egy évtizede ismeretes, hogy az l-ft-D»-arabinofuranozil-citozin /ara-C/ hidrokloridja tumorgátló hatással rendelkezik /Evans és társai: Proc.Soc.Exp.Biol.Med. lo6

, 35o-353 /1961/7. Ismeretes továbbá, hogy e vegyület fluorozott analógja - az 1-'- -Í)-arabinofuranozil-5-fluor-citozin /ara-FC/ - hatásos rákellenes szer, különösen átültetett egér leukémia esetében /Fox és társai: J.Med.Chem. 9, lol-lo5 /1966/J. ~ Hoshi és társai a közelmúltban közölték, .ÍGANN 62, 145-146 /1971/4/ hogy a 2,2'-anhidro-l'-E^arabinofuranozil-citozin /2,2'-anhidroara-C vagy 2,2'-0-ciklocitidin/ nagy dózisokban L121o egér leukémia ellen kifejezetten hatással rendelkezik. A 2.112.724 számú Kémet Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban egy sor 3'-0-acil-5-halogén-2,2'-ciklocitidin-hidrogénhalogenidet - beleértve az 5-fluor-vegyületeket - ismertették, Végül Fox és társai /Sloan-Kettering Institute for Cancer Research/ előállították a 2,2'-anhidro-l-f3-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozint /2,2'-anhidro-ara-FC/ formiát sója alakjában és igazolták hatását különböző egér leukémiák ellen intravénás és orális adagolás esetén. A 2,2'-anhidro-ara-FC-t 5--fluor-citozinból és tri-O-benzoil-D-ribofuranozilkloridból 5-fluor-citidinen keresztül Kikugawa és társai módszerének felhasználásával állitják elő /j.Org.Chem. 37,284-288 /1972//, melynek során az 5 fluor-eltidin közbenső terméket a Vilsmeier-Haack reagenssel hozzák reakcióba. Az emiitett közleményben Kikugawa és társai leirják a 2,2'-anhidro-1- -D-arabinofuranozil-citozin-hidroklo-170154 10 15 20 25 30 35 rid előállítását a megfelelő formiát sóból. A formiát izolálása a reakcióelegybŐl mindkét esetben hosszadalmas feldolgozást igényel - többek között nagytérfogatu oldószerekkel végrehajtott ioncserélő kromatografálást, majd a nagymértékben felhigitott oldatok ismételt bepárlását és etanolos átkristályositást« A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan vagy parentálisan hatékony anti-leukémiás, immuno-repressziv vagy daganatellenes szerként alkalmazhatók, továbbá a fenti bázis más savaddiciós sóinak előállításánál közbenső termékként használhatók. A találmányunk szerinti eljárással a 2,2'-anhldro-1-ih -D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-hidrofluorid, -hidroklorid vagy hidrobromid oly módon állitható elő, hogy 5-fluor-citidint N.N'-dimetilformamiddal és egy savfluoriddal, -kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk - miméllett ezt a reagenst 1 mól 5-fluor-citidinre számitva mintegy 3-6 mól mennyiségben alkalmazzuk - majd a reakcióelegyhez 1 mólekvivalens hozzáadott savhalogenidre vonatkoztatva 2o-loo ml vizet vagy 6o-5oo ml 1-7 szonatomos alkanolt adunk és a kivánt végterméket a reakcióelegybŐl kristályos alakban izoláljuk. Azt találtuk, hogy a 2,2'-anhidro-ara-FC uj hidrogénhalogenidjei a reakcióelegybŐl közvetlenül kristályos formában nyerhetők oly módon, hogy a reakcióelegyet specifikus mennyiségű vizzel vagy 1-7 szénatomos alkanollal kezeljük. A fentiek szerint végrehajtott eljárás rendkívül hatékony és gazdaságos. Előnyös a hidroklorid. Az "1-7 szénatomos alkanol" kifejezés egyenes vagy elágazóláncú alkanolokra /pl. metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, tercier butanol, n-