170152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények bomlásának késleltetésére és tárolási idejének meghosszabbítására

3 170152 4 A 6-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-sH-l,4-benzod iazepin-2--on és az ekvimolárisnál nem nagyobb mennyiségű sósav reakcióját célszerűen szerves oldószerben végezzük el. E célra pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, acetont, stb. alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen alkoholos sósavval /pl. etanolos sósavval/ hajthatjuk végre és a monohidrokloridot éter hozzáadásával csaphatjuk ki. Nagy anyagmennyiségek felhasználása esetén a monohidrokloridot oly módon is előállíthatjuk, hogy a 7-klór-l-/2-di'etilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on oldatába ekvimoláris mennyiségű sósavgázt vezetünk'. A 7-klór-l-/2-dletilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihidroklorid és ekvimoláris mennyiségű bázis reakcióját célszerűen ugyancsak szerves oldószerben- /pl. metanolban, etanolban, acetonban, kloroformban, stb. vagy ezek elegyében/ végezhetjük el. Bázisként pl. alkálifémhidroxidokat /pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot/, alkáliföldfémhidroxidokat /pl. báriumhidroxidot/, aminokat /pl. trietilamint/, stb. alkalmazhatunk. Előnyösen olyan bázist alkalmazhatunk, mely a sósavval az alkalmazott oldószerben ill. oldószer-elegyben oldódó sót képez. Az eljárás másik különösen előnyös foganatositási módja szerint a 7-klór-l-/2-dietilaminoetil/-5-/2-fluor-fenil/-l,3-dihidro-2H-l,4--benzodiazepin-2-ont bázis alakjában alkalmazzuk. Az eljárás további előnyös foganatositási módja szerint a dihidrokloridot vizben oldjuk és a képződő 7-klor-l-/2-dietilaminoetll/-5-/2-fluor-fenil/-2H-l,4--benzodiazepin-2-on-monohidrokloridot megfelelő oldószerrel /pl. metilénkloriddal/ extraháljuk. A találmányunk szerinti eljárás haladó voltát az alábbi összehasonlitó adatokkal igazoljuk: I.számú kísérleti jelentés I.kapszula II.kapszula Flurazepam-dihidroklorid Mannit Talkum 11,9 mg Flurazepam-monohidroklorid lo,9 mg 8o,o mg Mannit 8o,o mg 8,1 mg Talkum 9,1 mg loo,o mg^ loo,o mg Mindkét kapszulát azonos körülmények között és normális /azaz nem-redukált/ relativ nedvességtartalom mellett állítjuk elő. Az analitikai eredményeket 3 hónapon 45 C -on a/ szilikagéllel; b/ szilikagél nélkül történő tárolás után adjuk meg. I. II. 94 * 96 * a/ a hatóanyag #-os menynyisége 77 % bomlástermék lo % b/ a hatóanyag $-os menynyisége 85 Í> bomlástermék 5 $> = a fenti értékek gyakorlatilag a hibahatáron /kb. 5 %/ belül vannak. II. Kísérleti jelentés Flurazepan-monohidrokloridot illetve -dihidrokloridot tartalmazó kapszulatöltőmasszát és tablettát készítünk és a kapott termékeket Flurazepam-mono és -dihidroklorid hatóanyaggal együtt változó körülmények között tároljuk. Az eredményeket 3 táblázatban foglaljuk össze, melyeket "kapszula töltőmassza", "tabletta" és "szubsztancia" néven jelölünk. A táblázatban használt "r.h." rövidités a relatív nedvességtartalmat jelöli. Amennyiben 10 15 25 30 35 40 45 60 65 hőmérsékletet nem közlünk, a tárolást szobahőmérsékleten végeztük. A/ Kapszula töltőmassza A kapszula töltőmassza 25 % mono- illetve dihidrokloridot és 75 % mannitot tartalmaz. A táblázat magyarázata: A monohidrokloridot illetve dihidrokloridot tartalmazó kapszulatöltő masszák között már kezdetben különbség mutatkozik; a dihidrokloridot tartalmazó kapszulatöltőmassza sárgás, mig a monohidrokloridot tartalmazó fehér szinü. A táblázatból látható, hogy a dihidrokloridot tartalmazó massza gyorsan elszíneződik, így pl. 86 % illetve 75,5 ^ relativ nedvességtartalmú térben 6 nap után a dihidrokloridot tartalmazó massza kifejezetten sárga és nedves, tehát további feldolgozásra technológiai szempontból alkalmatlan, mig ugyanezen körülmények között a monohidrokloridot tartalmazó massza gyakorlatilag fehér és száraz . 20 B/ Tabletták A tablettákat szokáso A tabletták összetéte s módszerrel készítjük, le a következő: 3o mg monohidroklorid 112 mg mannit 125 mg buzakeményitő 32,58 mg dihidroklorid lo9,42 mg mannit 125 mg buzakeményitő 2 mg hidroxipropilmetilcellulóz /HPMC/ 2 mg HPMC 22 mg mikrokristályos cellulóz 22 mg mikrokristályos cellulóz 8,1 mg talkum 8, ,1 mg talkum 0,9 mg magnéziumsztea rát ° ! ,9 mg magnéziumsztearát 3oo mg összsúly 3oo mg összsúly A táblázat magyarázata: Gyártás után a két tabletta-tipus között kis különbség mutatkozik; a dihidrokloridot tartalmazó tabletták sárgás, mig a monohidrokloridot tartalmazók fehér szinüek. 3 napon át 35 C°-on és 45 C°-on 85 $ relativ nedvességtartalmú térben történő tárolás után a monohidrokloridot tartalmazó tabletták gyakorlatilag fehérek maradnak, mig a dihidrokloridot tartalmazó tabletták kifejezetten sárgás szir.t vesznek fel, 75-$ és 86 $ relativ nedvességtartalmú térben való 6 napon tárolás után a dihidrokloridot tartalmazó tabletták kifejezetten sárga szinüek sötétsárga foltokkal, szemben a gyakorlatilag fehér monoklorid-tablettákkal. 50 c/ Szubsztancia Az eredetileg sárgás szinü dihidroklorid 86 #-os relativ nedvességtartalmú térben 7 nap után és 76,5 ¥> relativ nedvességtartalmú térben ugyancsak 7 nap után folyósodik el, 86 i> relativ nedvességtartalom mellett már 55 4 nap után részleges elfolyősodás lép fel. Az elfolyősodás mellett sötétsárga elszíneződés is mutatkozik. Ezzel szemben a fenti körülmények között a monohidroklorid fehér és száraz marad. A dihidroklorid-szubsztancia és a dihidrokloridot tartalmazó galenikus formák fent emiitett elszíneződései gyors kémiai bomlást jeleznek. A dihidroklorid galenikusan csak igen óvatos módszerekkel és körülmények között /nagyon alacsony relativ nedvességtartalom, kb. 3o #/ dolgozható fel. Az anyagok megjelenésével kapcsolatban tett valamennyi fenti észrevételt felvételekkel igazoltuk. 2