170147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 13-béta-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-1,3,5(10),8-tetraén-17-beta ol-14-on előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973.1.31. (GO-1230) Közzététel napja: 1976. XI .27. Megjelent: 1978.11.24. 170147 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 49/40 Feltaláló: Makk Nándor, oki. vegyész, 20%, dr. Sólyom Sándor, vegyészmérnök, 20%, dr. Toldy Lajos, vegyészmérnök, 15%, Tömörkény Endre oki. vegyész, 15%, dr. Kovács Kálmánná, gyógyszerész, 7,5%, dr. Szabó Antal, vegyészmérnök, 7,5%, dr. Szentirmai Attila, oki. vegyész, 7,5%, dr. TóthGábor, oki, vegyész, 7,5%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest, Eljárás racém 13|3-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),8-tetraén-17|3-ol-14-onelőállítására t A találmány tárgya eljárás raeém 13 ß -etil-3-metoxl-8,14— szeko-gona-l,3,5/lo/,8-tetraén-17/2>-ol-14-on előállítására. Ez az uj, az irodalomban eddig nem ismertetett vegyület előnyösen hasznosítható egyes uj gonán-származékok, .valamint a /-/13/í) -etil-17«* --etinil-gon-4-én-3-on-17 íi-ol /Norgestrel/ .totálszintézisében. . A Norgestrel a gyógyászatban elsősorban perorális gesztagénként ill. antikoneipiensként alkalmazható, /Lásd pl.: Steroids 2, 731 /1963//.. A találmány alapja az a felismerés, hogy a racém 13 j%-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,4/lo/,9-tetraén-17 £>-ol-14-on savas kezeléssel racém 13Ö-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l, 3,5 /lo/, 8-t etraén-17/?j -ol-14-onná alakul. Bár az irodalomból ismeretes, hogy a 3--metoxi-ösztra-l,3,5/lo/,8/9/-tetraén-17--on sósavas kezeléssel 3-metoxi-ösztra-l,3,5/lo/,9-tetraén-17-onná alakul, fS. Chem.Soc. 5o72 A963//, az ellentétes irányú 9—^ 8/9/ kettőskötés-izomerizáció azonban sem az aromás A-gyürüt tartalmazó szteroidoknál, sem azok szeko-tipusánál nem ismeretes. A találmány tárgya eljárás racém 13fl-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,8--tetraén-17/í> -ol-14-on előállítására, amely abban áll, hogy a racém 13 ö-etil-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,9 tetraén-17/% --ol-14-ont vagy ennek a racém 13/b -etil-3--metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,9-tetraén-17=C -ol-14-onnal képzett diasztereomer keverékét egy szerves savval, előnyösen egy 1-6 szénatomszámu alifás karbonsavval reagáltatjuk és a képződött racém 13 /b-etil-3--metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,8-tetraén-17/i-ol-14-ont a melléktermékektől elkülönítve izoláljuk. 170147 10 15 20 25 30 35 Szerves savként célszerűen ecetsavat monoklóreeetsavat, oxálsavat és hasonlókat használhatunk. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítás! módja szerint ugy járunk el, hogy a 168774 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint előállitott racém 13/J-et il-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,9-~tetraén-17/S-ol-14-onbál és a racém 13 fi> --etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,9--tetraén-17oí-ol-14-onból álló 6:4 diasztereomer keveréket 5-15 * vizet tartalmazó ecetsavval szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A jelenlevő A9 -oC-hidroxi-keton-racemátból gyakorlatilag teljes mennyiségben az ismert racém 13 #-etil-3-metoxi-8,14-szeko-9S. í^rOXÍ ? 0 " go ^ a S 1,3 ' 5 / 1 °/-trién -1 7-on 7 képzódik, mig a/V9_£_hidroxi _ keton _ racemát f őtomegében £±°- /í-hidroxi-keton-racemáttá alakul. Az ezen átalakulás során keletkező két termék eltérő polaritásu, s igy egyszerűen és könnyen kivitelezhető módon szétválasztható. A találmány szerint ugy is eljárhatunk, hogy a 168774 lajstromszámú magyar szabadalmi leirás szerint előállitott racém 13/3-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5/lo/,9--tetraén-17/3-ol-14-ont reagáltatjuk 5-15 % vizet tartalmazó ecetsavval. A találmány szerinti eljárás legfőbb előnye az, hogy az erősen szennyezett k -hidroxi-keton-származékből tiszta, jól deffiniált végtennék állitható elő. Ezt a vegyületet pedig már egyszerű módon és jó termeléssel alakíthatjuk át élettanilag hatásos ul go' nán-származékokká, . A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa kacem, v~í"/T"7o/Í I etil 7 3 " met * oxi -8 > 14 -sze fc°-g°na-l,3,5/lo/,8-tetraén-17/»>-ol-14-on előálli-
