170132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primer 3- karbamoil- oximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973.1. 24. (EI^59) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1972.1. 25. (220 697) Közzététel napja: 1976. XI. 27. Megjelent: 1978.11.8. 170132 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/04 C 07 D 501/24 C 07 D 501/32 Feltaláló: Webber John Alan, vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai EgyesültÁllamok Eljárás primer 3-karbamoil-oximetil-cef-3-env 4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás olyan cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, amelyek 3-helyzetben primer karbamoiloximetil szubsztituenst tartalmaznak. Ezeket a vegyületeket más, könnyen rendelkezésre álló cefalosporin vegyületekből állitjuk elő. A találmány tárgya uj eljárás I általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben R5 acetil-, fenoxiacetil-, =<• -aminofenil-acetil-, oc-terc-butoxikarbamido-fenilaeetil-, s^-hidroxi-fenilacetil-, ^-karboxi-fenilacetil-, <^-terc-butoxikarbonil-f enilacetil-, 5-ftálimido-5-benzhidrilkarbonil-valeril vagy 2-nitrofeniltioosoport, R" pedig hidrogénatom, tere-butil- vagy benzhidrilcsoport. Az eljárás során valamely II általános képletü vegyületet - ahol R" és Re a fenti - reagáltatunk triklóraeetil-izocianáttal és a keletkezett megfelelő 3-/N-triklóraeetil/-karbamoiloximetil-származékrél szilikagél, egy körülbelül 5-9 pH-értékü vizes pufferoldat, egy alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonát, -hidrogénkarbonát vagy -szulfit, vagy cink és egy 3-nál nagyobb pK értékű 1-4 szénatomos alkohol vagy sav jelenlétében lehasitjuk az 5-szubsztituenst. A fenti vegyületeket eddig fermentációs eljárásokkal állitották elő, ezeket az eljárásokat ismerteti a 741.381, 754.424 és 754.693 sz. belga szabadalmi leirás. A találmány szerinti eljárás egyszerű kémiai módszer, igy nines szükség speciális fermentorokra. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási cefalosporin vegyület 3--helyzetü csoportja egy hidroximetilcsoport. A találmány szerinti eljárás egy kétlépéses reakciósorozat. Az első lépésben a 3--hidroxi-metil-csoportot átalakítjuk X általános képletü csoporttá, amelyben R'". triklóracetil csoport, amely stabil N-szubszti-170132 10 15 20 25 30 tuált karbamoiloximetil szubsztituenst képez, és amely már enyhe körülmények között eltávolítható primer karbamoiloximetil-szubsztituens keletkezése közben, miközben a molekula többi része változatlan marad. Ezt az átalakítást ugy hajtjuk végre,hogy a 3-hidroximetil-származékot reagáltatjuk triklóraeetil-izocianáttal. A reakció ekvimolekuláris, vagyis a kiindulási anyagok molekulaegyenértéknyi mennyiségének a felhasználásával hajtható végre. Mivel azonban az izocianát könnyen elbomlik viz vagy alkohol jelenlétében, a bomlás ellensúlyozására a reakciót általában izocianát felesleggel hajtjuk végre. Rendszerint körülbelül 2-8 mól izocianátot használunk a 3-hidroximetil-cefalosporin egy móljához. A reakció egyszerűen a 3--hidroximetil-cefalosporin és az izoeianát megfelelő inert oldószerben vagy oldószerkeverékben való összekeverésével megy végbe, a megfelelő hőmérséklet általában -lo C° és ;+3o C° között van. Inert oldószerként bármilyen oldószer használható, amely oldja az izocianátot, de nem lép reakcióba vele vagy a cefalospórin-származékkal. Megfelelő inert oldószer például a diklórmetán, dimetilformamid, tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók. Az oldószer nem alapvetően szükséges: a reakció végrehajtható egyszerűen csak az izocianát feleslegben is. Az izocianát és a 3-hidroximetil-cefalosporin reakciója általában igen gyorsan megy végbe. A reakció rendesen fél órán belül befejeződik. A reakció biztos befejeződése érdekében azonban általában egy fél órától körülbelül 2o óráig terjedő időtartományban dolgozunk. A reakció sebessége függ a hőmérséklettől, igy alacsonyabb reakcióhőmérséklet általában hosszabb reakcióidőt kivan. A találmány szerinti eljárás második lépése triklóracetil csoport lehasitása az előző-