170059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-(1,3-ditiol-2-on-4-il) -acetilamino-3-szubsztituált-metil- cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 170059 24 hűtjük, és hozzáadunk 2,66 g jódmetil-pivalátot. A reakciókeveréket 5°-on 10 percig keverjük, mire ez átlátszóvá válik, majd 100 ml etilacetátot és 200 ml vizet tartalmazó választótölcsérbe öntjük. A szerves fázist 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, a szenet szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 200 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 5 g maradékot 80 g kovasavgélen kromatogafáljuk, és 70 : 30 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk. Az eluátumból kinyert 4,5 g terméket 60 ml 1 : 1 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán elegyből átkristályosítva 3g 3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-ii)-tiometil]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-ü)-acetamido]-2--pivaloiloximetoxikarbonil-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 110°. [ü fo = „ 85 ° + ! 5 ° ( c = j s k ioroform). 27. példa 18,2 g 2-karboxi-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5--tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsó 115 ml dimetilformamiddal készült oldatához a hőmérsékletet 5°-on tartva, 15 perc alatt hozzáadjuk 8,65 g jódmetil-pivalát 70 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,5 Torr nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 450 g kovasavgélen kromatografáljuk, és az eluálást egymásután 1 liter, 6 : 4 térfogatarányú ciklohexán—etilacetát eleggyel hajtjuk végre. Az eluátumokat 20 Torr nyomáson bepárolva 12,7 g szilárd habszerű maradékot kapunk, ezt a maradékot 1 :1 térfogatarányú etilacetát-dietiléter elegyből átkristályosítva 7,4 g fehér kristályos terméket kapunk. A terméket 30°-on és 0,5 Torr nyomáson szárítva, 3% etilacetát marad vissza. A kristályokat éjjelen át 250 ml vízzel együtt keverve, majd a kristályokat szűréssel elválasztva és 35°-on, 0,5 Torr nyomáson szántva, 6,6g 3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-ü)-acetamido]-2-pivaloüoximetoxikarbonil-5-tia -1 -aza-biciklo [4,2,0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 100°. [a]^° = -21,6° ± 0,8° (c = 1, dimetilformamid). 28. példa 5,08 g 2-karboxi-3-[(l-metil-1,2,3,4 -tetrazol-5-il)tiometil]-8-oxo-7-[(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-nátriumsót 5°-on feloldunk 100 ml vízmentes dimetilformamidban, majd hozzáadjuk 2g jódmetilacetát 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát, és 5°on 10 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 500 ml vízbe öntjük, és 200 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szeryes kivonatokat 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztása után magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szén jelenlétében szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket 15 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 5 g fehér színű maradékot 50 ml acetonitrUből átkristályosítva, 3g 2-acetoximetoxikarbonil-3-[(l-metil-1,25 3,4-tetrazol-5-il)-tiometil]-7-[(l ,3-ditiol-2--on-4-il)-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2--ént kapunk. A fehér kristályok olvadáspontja 154°. 5 [a]TM = -27,5° ± 1,5° (c = 1, dimetilformamid). Szabadalmi igénypontok: 10 1. Eljárás az 1 általános képletű új 7-(l,3-ditiol-2-on-4-il)-acetilamino-3-szubsztituált-metil-cef-3-émkarbonsav-származékok és fémsóik, valamint nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására - ebben a képletben 15 Rí hidrogénatomot, acetoxi- vagy azidocsoportot vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, amino- vagy acetilamino-csoporttal szubsztituált (1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-csoportot, adott esetben az 1 -helyzetben alkil-, hidroxialkil-, 20 fenil- vagy hidroxifenil-csoporttal vagy a 2-helyzetben alkil- vagy hidroxialkil-csoporttal szubsztituált (l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot, (1,2,4--triazol-3-il)-tio-csoportot, (4-metil-l ,3-tiazol-2-il)-tio-csoportot, (3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il)-tio-25 -csoportot vagy (l,2,3-tiadiazol-4-il)-karboniltio-csoportot jelent, és a felsorolt alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és R2 karboxil-csoportot vagy egy II általános képletű csoportot jelent, ahol R3 hidrogénatomot vagy 30 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy ciklohexil-csoportot jelent, melyből a III általános részképletű csoport - melyben R3 és R 4 jelentése a fenti -enzimatikus úton könnyen eltávolítható, vagy 35 Rí piridinio-csoportot, és R2 karboxilátiont jelent — azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R( és R 2 a tárgyi körben 40 megadott jelentésűek, a IV képletű (1,3-ditiol-2-on-4--il)-ecetsavat vagy valamely származékát, előnyösen halogenidjét, anhidridjét vagy egy vegyes anhidridjét egy V általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékkal reagáltatunk - ebben a képletben R, és R2 a 45 fenti jelentésűek-vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí a fenti jelentésű a hidrogénatom és az acetoxi-csoportot kivételével, és egyidejűleg R2 karboxi-csoportot jelent vagy Rí 50 piridinio-csoportot és R2 karboxilátiont jelent, nátriumazidot, adott esetben alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, amino- vagy acetilamino-csoporttal szubsztituált 2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint, adott esetben az 1-helyzetben alkil-, hidroxialkil-, fenil- vagy 55 hidroxifenil-csoporttal vagy a 2-helyzetben alkil- vagy hidroxialkil-csoporttal szubsztituált 5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint, 3-tioxo-l,2,4-triazolint, 4-metil-2-tioxo-1,3-tiazolint, 3-metil-5-tioxo-l,2,4-tiadiazolint (l,2,3-tiadiazol-4-il-tiokarbonsavat vagy piridint -a 60 fenti alkilcsoportok 1—4 szénatomosak — olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rí acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállításá-65 ra, amelyek képletében Rj a tárgyi körben megadott 12
