170055. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino-imidazo-piridin-származékok és savvaddiciós sóik előállítására
3 170055 4 atom a gyűrű valamelyik nitrogénjére megy át, a keletkező instabil tion-forma kétféleképpen alakulhat vissza a stabilabb tiol-formává: az imidazol-gyűrű bármelyik nitrogénatomjához kapcsolódó hidrogén átmehet a kénatomra. A két izomer ará- 5 nya a tautomer egyensúly függvénye. Egyszerűség. . kedvéért egy vegyületként, éspedig a szubsztituensek induktív effektusai alapján valószínűbb szerkezetnek megfelelően tüntettük fel és neveztük el a (II) képletű vegyületeket. 10 A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyületet 1,3-dihalogén-propánnal, célszerűen 1 -klór-3-bróm-propánnal vagy 1,3-dibróm-propánnal stb., reagáltatjuk. A kapott termék R helyén hidrogénatomot 15 tartalmaz. A találmány szerinti eljárás másik előnyös foganatosítási módja szerint a (II) képletű vegyületet epihalohidrinnel, célszerűen epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk. Ez esetben a kapott 20 termék R helyén hidroxilcsoportot tartalmaz. A savmegkötőszer és az epihalohidrin vagy az 1,3-dihalogén-propán adagolását tetszés szerinti sorrendben végezhetjük, célszerűen úgy járunk el, 25 hogy először a savmegkötőszerként alkalmazott bázist, majd ezt követően az epihalohidrint vagy az 1,3-dihalogén-propánt adjuk a reakcióelegyhez. A szervetlen vagy szerves bázist szilárd forrná- 30 ban, vizes oldatban vagy víz és szerves oldószer elegyében oldva vagy szuszpenzióban adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a víz és a közömbös 35 szerves oldószer mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az a melléktermékként képződő haloidsót ne oldja, és ily módon a melléktermékként képződő haloidsótól az (1) általános képletű termék könynyen elkülöníthető legyen. 40 A reakciót általában emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció végét a szervetlen haloidsó kiválásának befejeződése jelzi. Savmegkötőszerként alkálifém- vagy alkáliföld- 45 fémhidroxidot, célszerűen nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, mészoxidhidrátot stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a melléktermékként képződő haloidsótól például szűréssel 50 vagy centrifugálással elválasztjuk, majd az oldószertől való elkülönítés után - mely célszerűen csökkentett nyomáson történő szárazra párlással történhet - a főterméket kinyerjük. Az így kapott bázist kívánt esetben átkristályosítással, célszerűen 55 valamely közömbös szerves oldószerből, például alkoholból, acetonból, éterből stb. végzett átkristályosítással, tisztítjuk. Az (I) általános képletű bázisok bármelyikét 60 önmagában ismert módszerekkel, valamely szervetlen vagy szerves savval reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit nyerjük. A savaddíciós só képzését kívánt esetben közvetlenül a reakcióelegyben is végezhetjük. 6-A találmány szerinti új vegyületek a szokásos vivőanyagokkal elkészített gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra a gyógyászatban. Vivőanyagként oly szerves- vagy szervetlen anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális vagy enterális beadásra alkalmasak, és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba. A találmány szerinti új vegyületek alkalmazhatók önmagukban, vagy más ismert hatóanyagokkal kombinálva gyógyászati készítményekben. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok, továbbá egyéb segédanyagokat, mint például oldásközvetítőket, konzerváló és antioxidáns szereket vagy puffer-anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,4-Dihidro-2H-(l,3)tiazino[3\2' : l,2]imidazo[ 5,4-b]piridin-diklórhidrát 1,51 g (0,01 mól) 2-merkapto-7-aza-benzimidazolt 10 ml etilalkoholban oldunk. Az oldathoz 5 ml vízben oldott 1,12 g (0,02 mól) káliumhidroxidot, majd 1,57 g (0,01 mól) 1-klór-3-bróm-propánt adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált haloidsót kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot etanol és aceton elegyében feloldjuk és az oldathoz pH 3-érték eléréséig tömény sósavoldatot adunk. A kapott savaddíciós sót szűrjük, mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 1,97 g (74%) cím szerinti vegyület. Op.: 182-183 C°J4C°Jperc. Elemanalízis a C9 H 9 N 3 S • 2HC1 összegképlet alapján (Ms = 267,17): számított: C = 40,93%, H = 4,19%, N = 15,91%, S = 12,12%, Cl = 26,84%, talált: C =40,40%, H = 4,40%, N =16,03%, S =12,32%, Cl = 26,48%. MMR színkép (D2 O-ban): 7.45 , (2H/m, N-CH2 CH 2 -CH 2 -S-), 6.46 (2H/m, N-CH2 -CH 2 -CH 2 -S-), 5,50 (2H/m, N-CH2 -CH 2 -CH 2 -S-), 1,50-2,50 (3H piridin). 2
