170051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11a-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidroklorid előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG <#r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI . LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VII. 17. (PI-426) Amerikai Egyesűit Államok-beli elsőbbsége: 1973. VIII. 02. (384 969) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. 170051 Nemzetközi osztályozás: C07C 103/19 Feltaláló: Scollick Neil Montgomery vegyész, Stamford, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 1 la-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidroklorid előállítására I A találmány tárgya továbbfejlesztett eljárás a 11 a-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidroklorid 5-oxitetraciklinből klórozással való előállítására. A lla-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketált előnyös tulajdonságú intermedierként használjuk a gyakorlati jelentőséggel bíró antibiotikumok, a 6-demetil-5-oxitetraciklin és a 6a-dezoxi-5-oxitetraciklin előállításakor (lásd a 2 984 686 és a 3 200149 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Az 1961. május 16-i és az 1963. október 29-i elsőbbségű 2 984 686, illetve 3 109 007 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban szerzők a fenti vegyület előállítására az S-oxitetraciklint egy nem reakcióképes szerves oldószerben, -25 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, az 5-oxitetraciklin izoelektromos pontjához közeleső pH-értéken egy klórozószerrel reagáltatják. A nem reakcióképes szerves oldószer egy vízzel elegyedő oldószer. A terméket a reakcióelegy vizes hígításával csapják ki és szűréssel különítik el. Az 1972. április 17-i elsőbbségű 777 356 számú szabadalmi leírásban szerzők az 5-oxitetraciklint vagy ennek savaddíciós sóit egy előnyös oldószerben, 0C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten klórozzák, az elegy pH-ját a lla-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál bázis enolos alakjának spontán kicsapására 3,5 és 5 közötti értéken tartják. A 10 15 20 25 30 henűketál bázist elkülönítés után hidrokloriddá, szulfoszaliciláttá vagy p-toluolszulfonáttá alakítják oly módon, hogy -10 C° és 20 C° közötti hőmérsékleten megfelelő savval kezelik a terméket. Az irodalomban ezideig megadott eljárások szerint eljárva a lla-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidrokloridot, vagy ennek más savaddíciós sóit esetenként más-más és/vagy viszonylag gyenge kitermeléssel kapjuk meg, a termék minősége pedig nem mindig azonos, ami viszont nehézségeket okoz a hemiketált mint köztes vegyületet felhasználó következő reakciókban. Mindezen kívül, a savaddíciós só előállítása előtt el kell különítenünk a hemiketált. Ugy találtuk, hogy a lla-klór-5-oxitetraciklin-6,12-hemiketál-hidroklorid a találmány szerinti eljárással következetesen és kitűnő minőségben, igen jó kitermeléssel állítható elő. A találmány szerinti eljárás alapján úgy járunk el, hogy az 5-oxitetraciklint^ vagy valamely savaddíciós sóját -10 C° és -40 C° közötti hőmérsékleten, egy 6,5 és 7,7 közötti pH-jú, vízzel elegyedő, nem reakcióképes oldószerből készült reakcióelegyben N-klór-szukcinimiddel klórozzuk, majd sósavval azonnal 1,0-nál kisebb értékre állítjuk be az elegy pH-ját. A 11aklór-5-oxitetraciklin-6,l 2-hemiketált hidrokloridjaként kapjuk meg. A találmány tárgya eljárás az 5-oxitetraciklin vagy ennek egy savaddíciós sójának lla-klórozására. A klórozást -10 C° és -40 C° közötti hő-170051